Köpek oral malign melanom tedavisinde elektrokemoterapi ve tedavi sonucunu etkileyen faktörler

Matías Nicolás Tellado,1 Felipe Horacio Maglietti,2 Sebastián Diego Michinski,3 Guillermo Ricardo Marshall,3 Emanuela Signori,4
1. VetOncologia Kanser Kliniği, Buenos Aires, Arjantin
2. İtalyan Hastanesi Üniversite Enstitüsü - CONICET, Buenos Aires, Arjantin
3. Plazma Fiziği Enstitüsü, Fizik Bölümü, FCEyN, Buenos Aires Üniversitesi - CONICET, Buenos Aires, Arjantin
4. CNR - Translasyonel Farmakoloji Enstitüsü, Roma, İtalya 

Giriş Oral malign melanom, köpeklerdeki neoplazmların %6'sını temsil eder ve bu türler arasında en sık görülen oral kanserdir. Daha agresiftir ve diğer melanomlardan daha kötü bir prognoza sahiptir.1,2 Tanıdaki ortalama yaş 11.6 yıldır.3
Melanomdan en yaygın olarak etkilenen ırklar Cocker Spaniel, German Shepherd, Pointer, Weimaraner, Golden Retriever, Labrador Retriever, Poodle, Chow-Chow ve Boxer ırklarıdır. Genellikle vakaların %80'inden fazlasında metastatik progresyon ile lokal olarak infiltre olur. Tipik olarak, erken tanı ve/veya rostral lokalizasyon ile daha iyi bir sonuç ve prognoz vardır. Öte yandan, daha kötü prognoz geç tanı, kaudal konum, uydu lezyonlarının varlığı ve disfaji ve dispne mevcut olmasıyla ilişkilidir.4
Tedavi eksikliğinin kötü sağkalım süreleri (ortalama 65 gün) ile ilişkili olduğu bilinirken,2 en iyi sağkalım süreleri temiz marjlar bırakılan cerrahi eksizyon ile beraber radyoterapi ile elde edilir. Bu nedenle, ikincisi, bitiminden 4 ila 8 ay sonra ortaya çıkabilen uzak metastaz tekrarlaması ile beraber bu neoplazm için birinci basamak tedavi olarak kabul edilir. İleri evrelerdeki tümörlerin çoğunun zaten kemik yapılarını içerdiği göz önüne alındığında, tam cerrahi rezeksiyon genellikle çok agresiftir ve kötü prognozu bulunmaktadır. Adjuvan kemoterapi, tedaviye yanıt oranlarını arttırmaz veya hastalara herhangi bir sağkalım yararı sağlamaz.5,6
Elektrokemoterapi (EKT), Standart Ameliyat Prosedürlerinin 2006 yılında yayınlanmasından bu yana Onkolojide kendine yer edinen bir tedavi yöntemidir.7 ECT, daha önce çok düşük bir dozda (lokal veya intravenöz olarak) uygulanan bleomisin alımını arttırmak için bir tümöre bir elektrik alanının uygulanmasından oluşur;8,9 alternatif olarak sisplatin, eşit derecede iyi sonuçlarla lokal olarak uygulanabilir.10 ECT öncelikle herhangi bir histolojinin kutanöz ve subkutan tümörleri için endikedir. Elektrik alanı uygulandıktan sonra, histolojik dokuya bakılmaksızın tüm tümör hücrelerini etkileyen elektroporasyon olarak bilinen fiziksel bir fenomen tarafından bir hücre zarı geçirgenliği üretilir.11 İnsan onkolojisindeki ECT klinik çalışmalarının bir meta-analizi, ilacın uygulanması için hangi rotanın kullanıldığına bağlı olarak genel objektif yanıt (OR) oranının %62.6 ila %82.2 arasında değiştiğini göstermiştir.12 ECT›yi karaciğer,13 beyin14 ve kemikler gibi kutanöz olmayan bölgelerde kullanımını genişletmek için büyük çaba sarf edilmektedir.15 Ayrıca, kolonun tedavisi için endoskopik bir elektrot geliştirilmiştir.16 ECT'nin kullanmaya başlanmasından bu yana kazanılan önemli deneyim ve daha derin anlayış, yeni ve daha esnek Standart Ameliyat Prosedürlerinin yayınlanmasına yol açtı.17 Veteriner hekimlikte ECT, çok sayıda endikasyonu ve kanıtlanmış etkinliği olan köklü bir tedavidir.18,19 Mast hücreli tümörlerin (OR %62.3-100),20, 21, 22 sarkomların (OR %90),23 perianal tümörlerin (OR %94), 24 nazal kanal tümörlerinin (OR %91)24,25 tedavi edilmesinde çok iyi sonuçlar bildirilmiştir. In vivo olarak, ECT immünokompetan deneklerde dikkat çekici ölçüde daha etkilidir.26 Preklinik çalışmalarda indüklenen lokal immün yanıt için farklı mekanizmalar gösterilmiştir. Bunlardan bazıları insan hastalarda da gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu lokal bağışıklık tepkisi abscopal bir etkiye neden olmaz ve bunu başarmak için yoğun çaba sarf edilmektedir.27,28
Melanom immünoterapileri ile ilgili klinik deneyim umut verici görünmektedir ve çoğu hastada uzun süreli yanıtları sağlamak için kombine yaklaşımların gerekli olabileceğine dair kanıtlar artmaktadır.29
Bu prospektif klinik çalışmada, ECT ile tedavi edilen ve daha sonra iki yıla kadar takip edilen oral malign melanomlardan etkilenen 67 köpek hastasından elde edilen sonuçları sunmaktayız. Ayrıca, klasik terapötik yaklaşımlara kıyasla ECT›nin faydalarını tartışıyor ve tedavi sonucunu etkileyen faktörleri araştırmaktayız.

Yöntem Bu boylamsal prospektif çalışmada, oral malign melanomu olan ve birinci basamak tedavi için aday olmayan altmış yedi (67) köpek (Canis familiaris) hasta kaydedildi. Birincil hedefler lokal tepki ve sağkalım sürelerinin değerlendirilmesinden oluşuyordu. Ek olarak, yaşam kalitesini, ilerleme süresini ve hastalıksız aralıklarını değerlendirmeye karar verdik. Tedaviler 10/2014-12/2017 tarihleri arasında Centro de Especialidades Medico Veterinarias, Buenos Aires, Arjantin'de gerçekleştirildi.
Dahil edilme kriterleri: 1. - Herhangi bir evrede oral malign melanomlu hastalar. 2. ‒ Genel anesteziye dayanabilen hastalar.
Hariç tutulma kriterleri: 1. ‒ Gebe dişiler 2. ‒ Hastalar cerrahi müdahale için adaydır ve sahibi tedaviyi kabul etmekte olan.
Hasta değerlendirmesi Katılımcıların tanısı histopatoloji (cerrahi biyopsi) ile doğrulandı. Amelanotik melanom için seçilmiş vakalarda veya tanı kesin olmadığında immünohistokimya kullanıldı.
Hastalar, köpek oral melanomu için DSÖ evreleme sistemine göre evrelendirildi (Tablo 1).30 Tam bir fizik muayene, tam kan sayımı (CBC) ve serum biyokimyasal analizi yapıldı. Tümörün büyüklüğü bir kaliper veya, retro-orbital bölge, nazofarenks veya burun boşluğu gibi daha derin yapıları içeren kitleler için BT taraması kullanılarak ölçüldü. Ek olarak, basit radyografiler tam olarak teşhis edilmediğinde kemik tutulumunu doğrulamak veya dışlamak için.

Tablo 1: Köpek oral melanomunun evrelendirilmesi için DSÖ kriterleri

Evre

Tümör çapı

Lenf nodu tutulumu

Metastaz

I

< 2 cm

No

No

II

2 - 4 cm

No

No

III

> veya = 4 cm

No

No

Herhangi

Evet

No

IV

Herhangi

Evet veya Hayır

Evet


Metastatik hastalığın değerlendirilmesi 3-görünümlü torasik radyografiler, abdominal ultrason ve bölgesel lenf nodlarının ince iğne aspiratı ile yapıldı. Radyografiler ile tanı koyulamadığında BT taraması yapıldı. Tüm hastalardan toplanan veriler aşağıdakileri içermektedir: yaş, ağırlık, cinsiyet, cins, tanı anındaki evre, histolojik alt tip, kemik infiltrasyonunun varlığı veya yokluğu, tümörün ağız içindeki yeri (sert damak, yumuşak damak, orofarenks, mandibula açısı, mandibula ramusu veya tonsiller bölgenin kaudal üçte birlik kısmı tehlikeye atıldığında kaudal kabul edildi. Aksi takdirde rostral kabul edildi), lokal yanıt, yaşam kalitesi, metastaz varlığı/yokluğu, ECT seanslarının sayısı, tedavi sonrası yeni metastaz, progresyona kadar geçen süre, hastalıksız sağkalım süreleri (CR elde edildiğinde), genel sağkalım süreleri ve ölüm nedeni.
ECT prosedürü ECT ve büyümüş bölgesel lenf nodlarının cerrahi rezeksiyonu genel anestezi altında yapıldı.
Seçilen anestezi protokolünün işlem boyunca yeterli rahatlığı sağladığı kanıtlandı ve ksilazinin IM (intramüsküler) uygulamasıyla premedikasyondan oluşuyordu, (Xylazine 100®, Richmond, Buenos Aires, Argentina) 0.5 mg/kg ve tramadol (Tramadol®, John Martin, Buenos Aires, Argentina) 2 mg/kg. İndüksiyon, 2-3 mg/kg propofol (Propofol Gemepe®, Gemepe, Buenos Aires, Arjantin) intravenöz uygulama ile gerçekleştirildi. Mentönans için izofluran (Zuflax® , Richmond, Buenos Aires, Arjantin) %2-3 ve intravenöz fentanil (Fentanyl Gemepe® , Gemepe, Buenos Aires, Arjantin) 2 mcg/kg kullanıldı. Her hastanın ihtiyacına göre amoksisilin ile klavulanik asit (Clavamox® Zoetis, Buenos Aires Arjantin) 15 mg/kg/bid ve meloksikam (Meloxivet®, John Martin, Buenos Aires, Arjantin) 0.2 mg/kg/SID, tedaviye göre profilaksi ve analjezi için ağızdan uygulandı.
ECT, 15 000 IU/m2 vücut yüzeyi dozunda IV (intravenöz) bleomisin (Blocamicina®, Gador, Buenos Aires, Arjantin) kullanılarak başlatıldı. Sekiz dakika sonra, ilaç dağıtımına izin vermek için, bir BTX ECM 830 (Harvard aparatı, Holliston, MA, ABD)17 ünitesi ile elektrik darbeleri (standart çalışma prosedürlerini takiben) teslim edildi. Her bir vuruş dizisi, 8 Hz'de 400v (1000V/cm) 100 µs uzunluğunda sekiz (8) kare dalga monopolar vuruştan oluşuyordu. Uygulanan dizi sayısı, tümörün büyüklüğüne bağlı olarak değişmiştir, bu da tüm tümör hacmini ve ötesinde güvenlik marjlarını kapsamayı amaçlamaktadır. Her durumda, 6 iğneli bir elektrot kullanıldı (Şekil 1A.), ancak nazal kanal invazyonu için Tek İğneli Elektrot® endikedir (Şekil 1B.).25 Bu elektrot aynı vuruş parametrelerini kullanır, ancak her dizide sekiz (32) vuruş yerine otuz iki (8) vuruş verilir. Campana ve arkadaşlarından elektrokemoterapi çalışmalarındaki sonuç bildirilmesi için önerileri takip edildi.31


Şekil 1: Hastaları tedavi etmek için kullanılan elektrotlar. (A)'da kullanılan altı iğneli elektrotun bir görüntüsü. Birbirinden 4 mm aralıklı iki sıra iğneden oluşur. (B)'de nazal kanal tedavisi için Tek İğne Elektrotunun bir resmi.
Alıntı: Radiology and Oncology 54, 1; 10.2478/raon-2020-0014

Hasta takibi Hastalar tedaviden 14, 30 ve 60 gün sonra kontrol için çağırıldı. Daha fazla seans gerekli olmadığı durumlarda, çalışmanın bitiminden önce her 3-4 ayda bir takip gereklidir. Her ziyarette, metastatik yayılım için en yaygın alanları temsil ettikleri için lenf nodu büyümesinin ve/veya akciğer metastazı gelişiminin sırasıyla fark edilip edilmediğini belirlemek için tam bir klinik muayene ve torasik radyo grafikleri yapıldı.6
Tedaviye yanıt değerlendirmesi RECIST kriterlerine göre, tedaviye yanıt tedaviden 30 gün sonra belirlendi ve 60 gün sonra onaylandı. Sağkalım süresi, ilk ECT tedavisi ile çalışmanın sonu veya hastanın ölümü arasındaki süre olarak belirlendi. Progresyona kadar geçen süre, lokal veya uzak nüks göründüğü güne kadar doğrulanmış bir yanıt elde eden ECT oturumunun gününden itibaren belirlendi. Hastalıksız sağkalım süresi sadece CR elde edebilen hastalar arasında hesaplandı. CR'nin elde edildiği andan lokal veya uzak bir relapsın kanıtlandığı güne kadar geçen süre olarak belirlendi.
Yaşam kalitesi Yaşam kalitesi, ilk ECT tedavisinden önce ve her takip muayenesinden sonra Lynch ve ark.'nın gözlemlerinden esinlenen bir anket kullanılarak değerlendirildi.32 Sahibi tarafından dolduruldu (ek materyalde sağlanmıştır). 0 ile 3 arasında değişen üç (3) klinik ve davranışsal sorudan oluşuyordu. Nihai puan, tüm soruların toplamı ile elde edildi, daha düşük puanlar daha iyi sonuçları (0 puanı) ve daha yüksek puanlar daha kötü yaşam kalitesini (9 puanı) temsil etti. Yaşam kalitesinin iyileştirilip iyileştirilmediğini veya kötüleştiğini düşünmek için, her iki skoru karşılaştırırken en az iki (2) birim fark gerekiyordu (tedavi günü vs her sonraki takip). Tedavi eden onkolog tarafından elde edilen veriler de hastanın tıbbi kaydına dahil edildi.
ECT tekrarı ve ek tedavi kriterleri Herhangi bir takip ziyaretinde tümör büyümesi tespit edilirse, yeni bir seans planlandı.
Benzer şekilde, elde edilen yanıt ilerleyici bir hastalık (PD) ise, yeni bir seans gerçekleştirildi. Takip sırasında fark edilen genişlemiş bölgesel lenf nodu (ince iğne aspiratı ile belirlenen metastatik yayılma ile) cerrahi olarak alındı (Şekil 2).
Şekil 2: Tedavi planı algoritması
CR = tam yanıt; ECT = elektrokemoterapi; PD = ilerleyen hastalık; PR = kısmi yanıt; SD = stabil hastalık Alıntı: Radiology and Oncology 54, 1; 10.2478/raon-2020-0014
İstatistiksel analiz İstatistikler MedCalc® sürüm 19.1 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Yerel yanıt ile çalışılan farklı faktörler arasındaki anlamlı ilişkiyi belirlemek için Fisher kesin testi kullanıldı. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi, lokal yanıtla anlamlı bir ilişki gösteren faktörlerle yapıldı.
Kaplan-Meier eğrileri hesaplandı ve sağkalım süresini ve ilerlemeyi etkileyen çeşitli faktörler için önemi logaritmik sıralama testi ile belirlendi. Sağkalım için istatistiksel olarak anlamlı faktörler ile ileri regresyon yöntemi kullanılarak Cox çoklu regresyon analizi yapıldı.
Etik onay ve katılım onamı Consejo Profesional de Médicos Veterinarios'un tüm düzenlemeleri takip edildi. Bilgilendirilmiş onamlar sahipleri tarafından imzalandı. Bu çalışma Arjantin, Buenos Aires Üniversitesi Veteriner Bilimleri Fakültesi IACUC tarafından onaylandı. Protokol numarası: 2018/31.
Sonuç Tedavi edilen hastaların demografik özelliklerine Tablo 2'de yer verilmiştir. Hastalar iki yıllık süre ile takip edildi. Çalışmanın sonunda, tedavi edilen altmış yedi (67) hastadan ikisi (2) hayatta kaldı. Hastaların yüzde altmışı (41) nihai bir cevap elde etmek için tek bir seansa ihtiyaç duydu, %30u (20) iki, %7sş (5) üç ve %1i (1) Dört prosedüre ihtiyaç duydu. Seanslar arasındaki süre, tümör büyümesine bağlı olarak her durumda değişmiştir ve genellikle bir ila iki ay arasındadır.

Tablo 2 Hastaların demografik özellikleri

67 hastanın özellikleri

Ortalama (aralık) (%)

Yaş (yıl)

11,7 (6–16)

Cinsiyet oranı (E:D)

37:30

Vücut ağırlığı (kg)

22,6 (3.5–58)

Irklar

    Melez

24 (35,8%)

    Labrador retriever

9 (13,4%)

    Cocker spaniel

7 (10,4%)

    Golden retriever

6 (8,9%)

    Beagle

4 (5,9%)

    Poodle

4 (5,9%)

    Rottweiler

3 (4,4%)

    Doberman

2 (2,9%)

    Shar-Pei

2 (2,9%)

    Dogo

1 (1,4%)

    English Mastiff

1 (1,4%)

    Chow-Chow

1 (1,4%)

    Basset Hound

1 (1,4%)

    Pekingese

1 (1,4%)

    Dalmatian

1 (1,4%)

Konum (Rostral: Kaudal)

36 : 31

Evre

    I

11 (16,5%)

    II

19 (28,3%)

    III

26 (38,8%)

    IV

11 (16,4%)

Histolojik alt tip

    Epiteloid

17 (25,4%)

    Karışık

17 (25,4%)

    İğsi hücre

17 (25,4%)

    Anaplastik

9 (13,4%)

    Diğer

7 (10,4%)


Yerel yanıt Medyan 1.5 tedavi seansından sonra (evreden bağımsız olarak), genel objektif yanıt (OR) oranı %70.1 (47); %20.9 (14) tam yanıt (CR), %49.3 (33) kısmi yanıt (PR), %16.4 (11) stabil hastalıklar (SD) ve %13.4 (9) ilerleyici hastalıklar (PD) olarak görüldü. Her aşamadaki yerel yanıt Şekil 3’te sunulmuştur.
Şekil 3: Çubuklar, her aşamada elde edilen kısmi ve tam yanıt yüzdelerinin toplamını gösterir. 
Evre I için: tam yanıt (CR)% 72,7 (8), kısmi yanıt (PR)% 27,3 (3), stabil hastalıklar (SD) %0, progresif hastalıklar (PD) %0, Evre II için: CR 21.1%(4) PR 68.4% (13) SD 0% PD 10.5% (2), Evre III için: CR 7.7% (2) PR 50% (13) SD 26.9% (7) PD 15.4% (4) ve Evre IV: CR 0% PR 36.4% (4) SD 36.4% (4) PD 27.3% (3).
Alıntı: Radiology and Oncology 54, 1; 10.2478/raon-2020-0014
Lojistik regresyon analizi, hastalığın erken evrelerinin (evre I ve II) geç evrelere (III ve IV) göre anlamlı olarak daha yüksek objektif yanıt oranları ile ilişkili olduğunu gösterdi, sırasıyla %93.3 ve %51.4 (HR: 0.08, %95 CI: 0.02–0.36, p = 0.0013) olmak üzere. (Tablo 3).

Tablo 3:OR ve farklı faktörler arasındaki ilişkiyi analiz etmek için tek değişkenli (Fisher tam testi) ve çok değişkenli (lojistik regresyon analizi) testi

Özellikler

OR olan hasta sayısı

Tek değişkenli Fisher kesin testi

Çok Değişkenli OR %95 CI Lojistik Regresyon Analizi

p

Cinsiyet (E/D)

37/30

p = 0.602

Konum (Rostral / Kaudal)

36/31

p = 0.062

Kemik İnvazyonu (Evet / Hayır)

43/24

p = 0.026

otomatik olarak hariç tutuldu

Metastaz mevcut, lenf nodları hariç (Evet / Hayır)

10/57

p = 0.150

Erken evre (evre I + II / evre III + IV)

30/37

p = 0.00016

0.08(0.02-0.36)

0,0013



İlerleme süresi ve hastalıksız sağkalım süresi Evre I, II, III ve IV için medyan progresyon süresi sırasıyla 11 (Aralık 4-30) ay, 7 (Aralık 3-21) ay, 4 (Aralık 2-4) ay ve 4 (Aralık 1-4) ay idi.
Progresyona kadar olan süre için çok değişkenli analiz, evre I (p = 0.0005) ve II (p = 0.0094) ve kemik invazyonunun yokluğunun (p = 0.043) progresyona kadar daha uzun süreler için prediktif faktörler olduğunu gösterdi (Tablo 4).
Tablo 4: Tek değişkenli (Kaplan-Meier) ve çok değişkenli (Cox orantılı-riskler) hasta ile ilgili faktörlerin progresyona ve genel sağkalım süresine göre analizi. Tehlike Oranı ve %95 Güven aralığı rapor edildi.

           

Hasta Sayısı

Genel Sağkalım [Değişken]

P

[Çok değişkenli]

P

TTP [Tek değişkenli]

P

[Çok değişkenli]

P

Cinsiyet

Erkek

35

1,58 (0.95–2.63)

0,0634

1,67 (0.99–2.75)

0,0433

Dişi

30

Konum

Rostral

34

0,71 (0.43–1.16)

0,1596

0,77 (0.47–1.26)

0,2921

Kaudal

31

Metastaz

Hayır (veya yalnızca lenf nodu)

55

0,29 (0.09–0.88)

0,0001

0,34 (0.12–0.96)

0,0009

Evet

10

Kemik İnvazyonu

Evet

42

2,45 (1.50–4.00)

0,0004

No

23

(0.24–0.88)

0,0184

0,42 (0.26–0.68)

0,0005

(0.28–0.98)

0,043

Histoloji

Epiteloid vs Fusoselüler

16 / 16

0,59 (0.31–1.14)

0,1768

0,60 (0.32–1.14)

0,0534

Epiteloid vs Karışık.

16 / 17

0,54 (0.28–1.05)

0,49 (0.25–0.96)

Epiteloid vs Anaplastik

16 / 9

0,46 (0.19–1.11)

0,35 (0.14–0.93)

Fusoselüler vs Karışık

16 / 17

0,92 (0.44–1.93)

0,82 (0.39–1.72)

Fusoselüler vs Anaplastik

16 / 9

0,77 (0.30–1.99)

0,59 (0.22–1.64)

Karışık vs Anaplastik

17 / 9

0,84 (0.33–2.18)

0,73 (0.26–2.04)

Evre

vs. II

10 / 18

1,86 (1.03–3.34)

<0.0001

Evre I: (0.13–0.74)

0,0083

0,53 (0.30–0.96)

0,0001

Evre I: (0,07 –0,47)

0,0005

vs. III

10 / 26

3,28 (1.76–6.09)

0,28 (0.15–0.53)

Evre II: (0.24–0.82)

0,0094

vs. IV

10 / 11

9,05 (2.58–31.75)

0,19 (0.07–0.51)

II vs. III

18 / 26

0,57 (0.30–1.06)

0,52 (0.27–0.99)

II vs. IV

18 / 11

0,21 (0.06–0.72)

Evre IV:(2.04–9.29)

0,0001

0,35 (0.13–0.96)

III vs IV

26 / 11

0,36 (0.10–1.29)

0,67 (0.24–1.90)


Tam yanıt alan hastalar göz önüne alındığında (n = 14), bu hastalar için medyan hastalıksız sağkalım süresi 12.5 (Aralık 3-30) aydı. Onların arasında: Çalışmanın sonunda 2›si (%14) hayatta kaldı, 6 (%43) farklı nedenlerden öldü. Tam yanıtın alınmasından üç ay sonra, takip sırasında sadece bir vakada (%7) uzak metastaz gelişti. On ikisi (% 86) sadece bir seans ECT ile tedavi edildi. Dördünde (% 29) kemik invazyonu vardı.

Genel sağkalım süresi Tedavi sonrası medyan sağkalım süresi, evre I, II, III ve IV'te sırasıyla 16.5 (Aralık 4-30) ay, 9 (Aralık 4-21) ay, 7.5 (Aralık 3-17) ay ve 4.5 (Aralık 2-7) ay idi. Çalışmanın sonunda iki hasta hayatta kaldı, bu nedenle istatistiksel analizde sansürlendi (Şekil 4).
Şekil 4: (A) İlerleme eğrisine kadar geçen süre (Cox orantılı risk regresyonu, n = 67, p<0.0001). (B) Genel sağkalım süresi (Cox orantılı risk regresyonu, n = 67, p<0.0001). (C) Evreye göre sağkalım süresi (Kaplan-Meier sağkalım eğrileri, n = 67, p<0.0001). (D) Hastalıksız sağkalım süresi (Kaplan-Meier, n = 14).
Alıntı: Radiology and Oncology 54, 1; 10.2478/raon-2020-0014
Sağkalım süresi için çok değişkenli analizde evre IV (p = 0.0001) negatif bir prediktif faktördü. Buna karşılık, evre I (p = 0.0083) ve kemik invazyonunun olmaması (p = 0.0340) daha uzun sağkalım için prediktif faktörlerdi (Tablo 4).
Ölüm nedeni Ötanazi, bu çalışma sırasında ölen hastaların %77.6'sını (52) temsil eden ana ölüm nedeni idi; bu ötanazilerin %49.3'ü (33) lokal progresyon nedeniyle ve %28.4'ü (19) hastalığın metastatik progresyonu nedeniyle yapıldı. İlişkili olmayan ölüm nedenleri %17,9'a (12) ulaştı ve son olarak, toplam kayıtlı hastaların %3'ü (2) takip süresinin (24 ay) sonunda hayatta kaldı.
Metastaz Tanı konulduğu anda metastatik lezyonu olmayan hastaların %23.9'u (16) sonraki takip ziyaretleri sırasında yeni metastaz geliştirdiği görüldü. Evre I›de tedavi edilen hastalar yeni metastaz geliştirmedi. Evre II, III ve IV için, ilk ziyaretten sonra metastaz geliştiren hasta sayısı da benzer olacak şekilde sırasıyla %31.6, %36.8 ve %31.6 idi.
Yaşam kalitesi Evre I'de rostral lokalizasyonda tümör bulunan hastalar, tedaviden önce veya sonra yaşam kalitesi üzerinde olumsuz bir etki yaşamamıştır. Evre I'deki hastalar (kaudal lokasyonda bulunan tümör ile), II ve III aşağıdaki belirti ve semptomları gösterdi: kanama, tümörün kazara ısırılması, ağrı ve yeterince yemek yeme imkanı olmaması. İkincisi arasında, ECT sonrası CR veya PR elde edenler, yaşam kalitesinde bir iyileşme yaşadılar (Şekil 5). Aksine, SD veya PD elde eden hastalar iyileşme yaşamadı. Evre IV'teki hastalar, elde edilen yanıt ne olursa olsun yaşam kalitelerinde bir iyileşme yaşamadı.
Şekil 5: (A) Tedaviden önce yumuşak damakta melanom bulunan Evre II hasta. (B) Nihai yanıt, üçüncü ECT seansından 30 gün sonra elde edildi. Tümör dokusu tamamen yok ve fistül görülebilir. Asemptomatik olan fistüle rağmen hastanın yaşam kalitesinde düzelme görüldü.
Alıntı: Radiology and Oncology 54, 1; 10.2478/raon-2020-0014
Tartışma ECT, hemen hemen her histolojik doku tipinden kaynaklanan tümörler için çok etkili bir lokal tedavidir. Son birkaç yılda, bu tedavi birçok ülkede birçok avantajı nedeniyle kolayca ulaşılabilir hale gelmiştir. Bunların arasında: yüksek etkinlik, düşük maliyet ve performans sırasında kolaylık. Yukarıda belirtilenler, ucuz cihazların ulaşilabilirliği ile birleştiğinde, radyoterapinin sürekli olarak uygun olmayan bir terapötik alternatif olduğu Latin Amerika›da yayılmasına neden olmuştur. Çoğunlukla ECT mevcut tek seçenek olduğundan, profesyoneller, o hastanın gerçekten cerrahi müdahale için bir aday olup olmadığını dikkate almadan, ayrım gözetmeksizin tedavi etme eğilimindedir. Bu nedenle, terapötik bir alternatifi düşünebilme veya planlamabilmeleri için, veteriner hekimlerin bu yöntemle potansiyel olarak iyi sonuçlar elde edilip edilemeyeceğini önceden daha dikkatli bir şekilde değerlendirmeleri gerektiğine inanıyoruz. Tedavi için iyi bir aday olarak hangi hastanın kabul edilebileceğini yeterli bir şekilde belirlemek için, bir gün ECT birçok tümör için birinci basamak tedavi haline gelebileceği umuduyla daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu düşünüyoruz.
Bu çalışmada, ırkların sıklığı, cinsiyet yatkınlığındaki farklar ve ve tanı sırasındaki yaş farklılıkları diğer çalışma yapanlarla uyumlu haldeydi.33,34 Başkaları tarafından raporlandığı gibi, dilin içinde yer alan melanom çok nadir bulunurdu.35 Çalışmaya katılan en büyük hasta grubu Evre II veya Evre III olarak belirlendi. Bu muhtemelen, sahiplerin, tümörün ağız içi konumu nedeniyle, hastalığın başlangıcında daha önce karakteristik lezyonları tanıyamadıkları gerçeğiyle ilgilidir. Erken belirtiler ve semptomlar muhtemelen sahipleri tarafından fark edilmemiş, ancak hastalığın daha ileri evrelerinin neden olduğu daha belirgin semptomatoloji, sahibinin tıbbi yardım istemesini sağlayan tehlike işareti olmuştur.36 Ramos-Vara ve ark. tarafından bildirilen histolojik alt tiplerin iğ hücresi tipinin daha düşük bir insidansı hariç benzer bir prevalansı vardı. Ayrıca, daha yüksek bir amelanotik melanom insidansımız da bulunmuştur.33
Çapı 4 cm'den küçük tümörlü hastalarda (Evre I ve II) en iyi lokal yanıtlar elde edildi. Daha küçük tümörlerin ECT ile tedavi edilmesinin daha büyük olanlara göre daha kolay olduğu, sadece elektrotun boyutu ile ilgili kısıtlamalar (daha büyük tümör uzantılarına ulaşma şansının düşük olması) nedeniyle değil, aynı zamanda daha büyük tümörlerin nekrotik alanlara sahip olması nedeniyle, ve ilacın dağılımını etkileyen çok homojen olmayan bir damarlanma olmasından dolayı olduğu sonucuna vardık. Bu spesifik konuyu daha önceki bir çalışmada, sistemik ve lokal olarak kombine bir bleomisin uygulaması kullanarak ele aldık.37
İkinci (veya sonraki) ECT seansını gerçekleştirmek için en iyi zamanın ne zaman olduğu konusunda hala bir fikir birliği yoktur. Bu çalışmada, tümör büyümesini bu konuda dikkate alınması gereken ana değişken olarak ele aldık. Bu, ECT performansındaki 10 yılı aşkın tecrübemize ve ilk seanstan sonra dört farklı sonuç veya evrim türünü tanımlayabildiğimiz gerçeğine dayanmaktadır. Birincisi, en yaygın olanı, tümör sabit bir boyuta ulaşana veya tamamen yok olana kadar sürekli olarak küçülür. İkinci tipte, “iki kez yanıt” olarak adlandırılan tipte, lezyon boyutunu bir süre durduğu bir noktaya kadar azaltır, daha sonra sabit bir boyuta ulaşana veya görünene kadar büzülmeye devam eder. Üçüncü tipte, "görünürde tepkisiz", asla küçülmez, görünüşe göre tedaviye tepkisiz kalır, ancak büyümez ve yıllarca bu sabit durumda kalabilir. Ve son olarak, dördüncü tipte, “yetersiz tedavi edilen”, ilk kısa bir büzülme döneminden sonra, tümör tekrar büyümeye başlar. Tüm bu tür evrimlerin, DNA ipliklerinin kesilmesi ve mitotik hücre ölümünü indüklemekten oluşan bleomisin etki mekanizması ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Tümör hücresi bölünürken tedavi edilirse ölür. Bununla birlikte, hücre döngüsüne girmeye çalışmayan birkaç sakin hücre varsa, hayatta kalırlar. Bu tedavinin hücre bölünmesine karşı seçicilik göstermesinin nedeni budur.9 Yukarıdakilerin ışığında, orijinalinden sonra sonraki bir tedavi için kapıyı potansiyel olarak açan tek durumun, daha önce tedavi edilen bir lezyondan bir yeniden büyüme gözlendiğinde olduğunu düşünmekteyiz. Aksi takdirde, iki ya da üç evrimle karşı karşıya kalabiliriz.
Kemik invazyonunun olmaması, ilerlemenin ve sağkalımın daha uzun süreleriyle ilişkiliydi. Bu gerçek, kısmen elektrodu kemik dokusunun içine sokmanın ne kadar zor olduğu ile açıklanabilir. Elektrot düzgün bir şekilde konumlandırıldığında bile, kemik ve tümör dokusu arasındaki elektrik alan dağılımındaki değişiklikler, yetersiz tedaviye yol açacak heterojenliğe yol açabilir.38 Bu, oral malign melanomu cerrahi artı radyoterapi ile tedavi eden diğer yazarlara uygundur. Kemik tutulumu olmayan küçük tümörleri tedavi etmek için daha iyi sonuçlar elde ettiler, ancak rostral lokalizasyonun daha iyi yanıtlarla ilişkili olduğunu da buldular.39, 40, 41 Bu çalışmada, tümörün lokalizasyonu, lokal yanıt, progresyon zamanı veya sağkalım ile ilişkili olarak istatistiksel olarak anlamlı değildi.
ECT ve diğer tedavi modalitelerinin arasındaki kullanım sıklığını karşılaştıracak olursak, cerrahi müdahalenin en yaygın olanı olduğunu görürüz. Tek başına cerrahi ile tedavi edilen malign melanomlu köpekler için medyan sağkalım süresi 5 ila 11 ay arasında değişir.42,43 Konservatif cerrahi sadece hastalığın lokal kontrolü için rezektabl olmayan tümörlerde radyoterapi ile takip edilir. Medyan sağkalım süreleri, bu çalışmada elde edilen sürelere benzer ve her ikisi de yerel tedaviler olduğu için bekleniyordu. Cerrahi müdahale mümkün olduğunda ve sahibi bunu kabul ettiğinde, bu yolu izlemenizi öneririz, çünkü cerrahi müdahale bizim ortamımızda iyi kurulmuş bir tekniktir. Bu durumlarda, ECT, cerrahi marjları genişletmek veya hatta skarı tedavi etmek ve nüks oranını azaltmak için cerrahi ile birlikte kullanılabilir (bu hipotezi doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır). Eksik cerrahi rezeksiyon sonrası nüks oranı yüksektir (sırasıyla eksik ve tam rezeksiyon ile %62-65'e karşı %15-22 nüks oranı) ve bu durumlarda ECT›yi birinci basamak tedavi seçeneği olarak belirledik.44
Tek başına radyasyon tedavisi, özellikle tam cerrahi eksizyon için uygun olmayan hastalarda, hastalığın iyi bir lokal kontrolünü elde etmek için etkilidir (kemoterapinin eklenmesi ek bir fayda sağlamaz).39 Yanıt oranları, kullanılan protokolden bağımsız olarak benzerdir. Proux ve ark. %51 CR, %31 PR, %16 SD ve %1 PD elde etti. Bu sonuçları bu çalışmada elde edilenlerle karşılaştırırsak, benzer veya oranlar buluruz, ancak radyoterapi ile tedavi edildiğinde daha fazla CR ile görürüz. Bununla birlikte, yeni metastaz insidansının %51'ini bildirirken, bu çalışmada yeni metastaz insidansı %28.4 idi. Radyoterapi ile medyan genel sağkalım süresinin sonuçları 7 ay (6-9 ay), bu çalışmada elde edilenlere benzer, 7.5 ay (2-30 ay) idi.39 Her iki tedavi yöntemini karşılaştırmak için uygun şekilde tasarlanmış bir klinik çalışma tasarlanmalıdır.
Melanomun kemoterapiye son derece dirençli bir tümör olduğu iyi bilinmektedir ve son çalışmalar, yukarıda belirtilen terapötik yöntemi kullandıktan sonra elde edilen sonuçların analizine dayanarak kemoterapinin neredeyse hiç fayda sağlamadığı düşüncesini desteklemektedir. Boria ve ark.,45 melanom hastalarında %18'lik bir tümör remisyonu ve medyan sağkalım süresi 4 ay bildirdi.
Lenf nodu tutulumu ile ilgili olarak, hasta evreleme için ince iğne aspirasyonu (FNA) tekniği zorunludur.34 Hastalardan elde edilen birkaç (FNA) örnek, muayene sırasında palpasyonda belirgin olmayan lenfadenopati görüldükten sonra bile pozitif olarak sonuçlandı.
Bu çalışmanın hazırlanmasında karşılaştığımız kısıtlamalar arasında, her hastada immünohistokimya yapma şansının olmaması muhtemelen en önemlilerinden biriydi. Sonuç olarak, yukarıda belirtilen tekniğe sadece basit hematoksilin-eozin boyası kullanılarak melanom tanısı kesin olmadığında başvurmak zorunda kaldık. Diğer bir sınırlama da görüntülemeydi. Direkt olarak, kemik invazyonu düz radyografiler ile değerlendirildi. Bilgisayarlı tomografi sadece bireysel hastalarda, ya finansal kısıtlamalar nedeniyle ya da X-ışınlarının kesin bir tanıya ulaşmak için yeterli bilgi vermediğini hissettiğimiz zamanlarda yapıldı.
Lokal tedavinin sonuçlarını iyileştirmek için yeni immünolojik yaklaşımlar mevcuttur. Umut verici sonuçlar Mozillo ve ark. tarafından yayınlandı ve ECT ipilimumab ile birleştirildi. EKT seansı, ipilimumab ile tedaviden sonra hastalığın lokal kontrolü için yapıldı. ECT, hastaların %60'ında elde edilen sistemik bir yanıtı tetiklemiş gibi görünüyor.46
Son on yılda, DNA bazlı immünoterapi ile bulaşıcı hastalıkların ve kanserin tedavisinde önemli hedeflere ulaşılmıştır.47 Daha önceki bir çalışmamızda, elektroporasyon ile verilen köpek IL-2+IL-12 plazmid vektörü ile kombinasyon halinde ECT kullanımını araştırdık ve farklı histolojik neoplazmları olan hastalarda hastalığın lokal kontrolünü elde ettik. Kortikosteroidlerle tedavi edilmesi gereken transfeksiyon nedeniyle ateş, şişme ve uyuşukluk gözlemledik. Akciğer metastazında tek bir sistemik yanıt elde edildi,48 ancak bu kombinasyonu incelemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç bulunmaktadır.
Milevoj ve arkadaşları, cerrahi ile tedavi edilen oral malign melanomlu 9 köpek hastasında %67 CR oranı artı elektrokemoterapi artı IL-12 ile gen elektrotransfer elde etti. Tedavi ile ilişkili düzenleyici T hücrelerinin sayısında bir azalma olduğunu bildirirler.49 Cemazar ve ark. elektroporasyon ile iletilen insan IL-12 plazmid vektörü ile ECT kombine ve yan etkileri olmadan spontan köpek mast hücre tümörlerinde %72 CR oranı elde etti. Ayrıca tedavinin lokal nüksleri ve uzak metastazı engellediğini gözlemlediler.50
ECT, özellikle gen elektrotransfeksiyonuna dayanan immünoterapilerle kombinasyon için çok dikkat çekici bir tedavi yöntemidir. Bu son teknoloji, immünoterapinin geleneksel immünoterapilere kıyasla çok daha düşük bir maliyetle gerçekleştirilmesine izin verir. Bu anlamda, düşük gelirli ülkeler ECT ve gen elektrotransfer kombinasyonundan en çok yararlanabilirler.
Sonuç olarak, ECT, çapı 4 cm'ye kadar olan lezyonlar, yani evre I ve II ve kemik istilası olmayan oral malign melanomlu köpek hastaları için yeterli bir lokal tedavi yöntemidir.

Referanslar
1. Smedley RC, Spangler WL, Esplin DG, Kitchell BE, Bergman PJ, Ho H-Y, et al. Prognostic markers for canine melanocytic neoplasms: a comparative review of the literature and goals for future investigation. Vet Pathol 2011; 48: 54-72. doi: 10.1177/0300985810390717
2. Harvey HJ, MacEwen EG, Braun D, Patnaik AK, Withrow SJ, Jongeward S. Prognostic criteria for dogs with oral melanoma. J Am Vet Med Assoc 1981; 178: 580-2. PMID: 7263464
3. Bolon B, Calderwood Mays MB, Hall BJ. Characteristics of canine melanomas and comparison of histology and DNA ploidy to their biologic behavior. Vet Pathol 1990; 27: 96-102. doi: 10.1177/030098589002700204
4. Withrow SJ, Thamm D, Vail DM, Liptak J, Page R. Withrow and Macewen’s small animal clinical oncology - E-Book. Saunders; 2019.
5. Overly B, Goldschmidt M, Shofer F. Canine oral melanoma: a retrospective study. Vet Cancer Soc Proc 2001; 21: 43. pii: E7. doi: 10.3390/vetsci3010007
6. Nishiya AT, Massoco CO, Felizzola CR, Perlmann E, Batschinski K, Tedardi MV, et al. Comparative Aspects of Canine Melanoma. Vet Sci 2016; 3: pii: E7. doi: 10.3390/vetsci3010007
7. Marty M, Sersa G, Garbay JR, Gehl J, Collins CG, Snoj M, et al. Electrochemotherapy – An easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. Eur J Cancer Suppl 2006; 4: 3-13.
8. Kotnik T, Kramar P, Pucihar G, Miklavcic D, Tarek M. Cell membrane electroporation- Part 1: The phenomenon. IEEE Electr Insul Mag 2012; 28:14-23.
9. Mir LM. Bases and rationale of the electrochemotherapy. 11th Mediterranean Conference on Medical and Biomedical Engineering and Computing 2007. p. 622. doi: 10.1007/978-3-540-73044-6_158
10. Tamzali Y, Borde L, Rols MP, Golzio M, Lyazrhi F, Teissie J. Successful treatment of equine sarcoids with cisplatin electrochemotherapy: a retrospective study of 48 cases. Equine Vet J 2012; 44: 214-20. doi: 10.1111/j.2042-3306.2011.00425.x
11. Campana LG, Miklavčič D, Bertino G, Marconato R, Valpione S, Imarisio I, et al. Electrochemotherapy of superficial tumors - Current status:: Basic principles, operating procedures, shared indications, and emerging applications. Semin Oncol 2019; 46: 173-91. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.04.002
12. Mali B, Jarm T, Snoj M, Sersa G, Miklavcic D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013; 39: 4-16. doi: 10.1016/j.ejso.2012.08.016
13. Edhemovic I, Brecelj E, Gasljevic G, Marolt Music M, Gorjup V, Mali B, et al. Intraoperative electrochemotherapy of colorectal liver metastases. J Surg Oncol 2014; 110: 320-7. doi: 10.1002/jso.23625
14. Linnert M, Agerholm-Larsen B, Mahmood F, Iversen HK, Gehl J. Treatment of Brain Tumors: Electrochemotherapy. In: Hayat MA, editor. Tumors of the central nervous system. Dordrecht: Springer Netherlands 2014. p. 247-59.
15. Fini M, Salamanna F, Parrilli A, Martini L, Cadossi M, Maglio M, et al. Electrochemotherapy is effective in the treatment of rat bone metastases. Clin Exp Metastasis 2013; 30: 1033-45. doi: 10.1007/s10585-013-9601-x
16. Soden DM, Larkin JO, Collins CG, Tangney M, Aarons S, Piggott J, et al. Successful application of targeted electrochemotherapy using novel flexible electrodes and low dose bleomycin to solid tumours. Cancer Lett 2006; 232: 300-10. doi: 10.1016/j.canlet.2005.03.057
17. Gehl J, Sersa G, Matthiessen LW, Muir T, Soden D, Occhini A, et al. Updated standard operating procedures for electrochemotherapy of cutaneous tumours and skin metastases. Acta Oncol 2018; 57: 874-82. doi: 10.1080/0284186X.2018.1454602
18. Spugnini EP, Baldi A. Electrochemotherapy in Veterinary Oncology: State-of-the-Art and Perspectives. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2019; 49: 967-79. doi: 10.1016/j.cvsm.2019.04.006
19. Rangel MMM, Luz JCS, Oliveira KD, Ojeda J, Freytag JO, Suzuki DO. Electrochemotherapy in the treatment of neoplasms in dogs and cats. Austral J Vet Sci 2019; p. 45-51. doi: 10.4067/s0719-81322019000200045
20. Tozon N, Lampreht Tratar U, Znidar K, Sersa G, Teissie J, Cemazar M. Operating procedures of the electrochemotherapy for treatment of tumor in dogs and cats. J Vis Exp 2016. doi: 10.3791/54760.
21. Spugnini EP, Vincenzi B, Citro G, Dotsinsky I, Mudrov T, Baldi A. Evaluation of Cisplatin as an electrochemotherapy agent for the treatment of incompletely excised mast cell tumors in dogs. J Vet Intern Med 2011; 25: 407-11. doi: 10.1111/j.1939-1676.2011.0678.x
22. Kodre V, Cemazar M, Pecar J, Sersa G, Cor A, Tozon N. Electrochemotherapy compared to surgery for treatment of canine mast cell tumours. In Vivo 2009; 23: 55-62.
23. Spugnini EP, Vincenzi B, Citro G, Santini D, Dotsinsky I, Mudrov N, et al. Adjuvant electrochemotherapy for the treatment of incompletely excised spontaneous canine sarcomas. In Vivo 2007; 21: 819-22.
24. Tozon N, Kodre V, Juntes P, Sersa G, Cemazar M. Electrochemotherapy is highly effective for the treatment of canine perianal hepatoid adenoma and epithelioma. Acta veterinaria 2010; 60: 285-302. doi: 10.2298/avb1003285t
25. Maglietti F, Tellado M, Olaiz N, Michinski S, Marshall G. Minimally invasive electrochemotherapy procedure for treating nasal duct tumors in dogs using a single needle electrode. Radiol Oncol 2017; 51: 422-30. doi: 10.1515/raon-2017-0043
26. Mir LM, Orlowski S, Belehradek J Jr, Paoletti C. Electrochemotherapy potentiation of antitumour effect of bleomycin by local electric pulses. Eur J Cancer 1991; 27: 68-72. doi: 10.1016/0277-5379(91)90064-k
27. Calvet CY, Famin D, André FM, Mir LM. Electrochemotherapy with bleomycin induces hallmarks of immunogenic cell death in murine colon cancer cells. Oncoimmunology 2014; 3: e28131. doi: 10.4161/onci.28131
28. Sersa G, Teissie J, Cemazar M, Signori E, Kamensek U, Marshall G, et al. Electrochemotherapy of tumors as in situ vaccination boosted by immunogene electrotransfer. Cancer Immunol Immunother 2015; 64: 1315-27. doi: 10.1007/s00262-015-1724-2
29. Sadozai H, Gruber T, Hunger RE, Schenk M. Recent successes and future directions in immunotherapy of cutaneous melanoma. Front Immunol 2017; 8: 1617. doi: 10.3389/fimmu.2017.01617
30. Bergman PJ. Canine oral melanoma. Clin Tech Small Anim Pract 2007; 22: 55-60. doi: 10.1053/j.ctsap.2007.03.004
31. Campana LG, Clover AJP, Valpione S, Quaglino P, Gehl J, Kunte C, et al. Recommendations for improving the quality of reporting clinical electrochemotherapy studies based on qualitative systematic review. Radiol Oncol 2016; 50: 1-13. doi: 10.1515/raon-2016-0006
32. Lynch S, Savary-Bataille K, Leeuw B, Argyle DJ. Development of a questionnaire assessing health-related quality-of-life in dogs and cats with cancer. Vet Comp Oncol 2011; 9: 172-82. doi: 10.1111/j.1476-5829.2010.00244.x
33. Ramos-Vara JA, Beissenherz ME, Miller MA, Johnson GC, Pace LW, Fard A, et al. Retrospective study of 338 canine oral melanomas with clinical, histologic, and immunohistochemical review of 129 cases. Vet Pathol 2000; 37: 597-608. doi: 10.1354/vp.37-6-597
34. Williams LE, Packer RA. Association between lymph node size and metastasis in dogs with oral malignant melanoma: 100 cases (1987-2001). J Am Vet Med Assoc 2003; 222: 1234-6. doi: 10.2460/javma.2003.222.1234
35. Todoroff RJ, Brodey RS. Oral and pharyngeal neoplasia in the dog: a retrospective survey of 361 cases. J Am Vet Med Assoc 1979; 75: 567.
36. Montayeva NS, Kushaliyev KZ, Grabarevic Z. Early symptoms of malignancy in the appearance of melanoma in dogs.Biol Med 2016; 8: 163-16.
37. Maglietti F, Tellado M, Olaiz N, Michinski S, Marshall G. Combined local and systemic bleomycin administration in electrochemotherapy to reduce the number of treatment sessions. Radiol Oncol 2016; 50: 58-63. doi: 10.1515/raon-2016-0015
38. Miklavcic D, Beravs K, Semrov D, Cemazar M, Demsar F, Sersa G. The importance of electric field distribution for effective in vivo electroporation of tissues. Biophys J 1998; 74: 2152-8. doi: 10.1016/S0006-3495(98)77924-X
39. Proulx DR, Ruslander DM, Dodge RK, Hauck ML, Williams LE, Horn B, et al. A Retrospective analysis of 140 dogs with oral melanoma treated with external beam radiation. Vet Radiol Ultrasound 2003; 44: 352-9. doi: 10.1111/j.1740-8261.2003.tb00468.x
40. Théon AP, Rodriguez C, Madewell BR. Analysis of prognostic factors and patterns of failure in dogs with malignant oral tumors treated with megavoltage irradiation. J Am Vet Med Assoc 1997; 210: 778-84.
41. Blackwood L, Dobson JM. Radiotherapy of oral malignant melanomas in dogs. J Am Vet Med Assoc 1996; 209: 98-102.
42. MacEwen EG, Kurzman ID, Vail DM, Dubielzig RR, Everlith K, Madewell BR, et al. Adjuvant therapy for melanoma in dogs: results of randomized clinical trials using surgery, liposome-encapsulated muramyl tripeptide, and granulocyte macrophage colony-stimulating factor. Clin Cancer Res 1999; 5: 4249-58.
43. Freeman KP, Hahn KA, Harris FD, King GK. Treatment of dogs with oral melanoma by hypofractionated radiation therapy and platinum-based chemotherapy (1987-1997). J Vet Intern Med 2003; 17: 96-101. doi: 10.1892/08916640(2003)017<0096:todwom>2.3.co;2
44. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR. Partial maxillary resection as a treatment for oral cancer in 61 dogs. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 617-24.
45. Boria PA, Murry DJ, Bennett PF, Glickman NW, Snyder PW, Merkel BL, et al. Evaluation of cisplatin combined with piroxicam for the treatment of oral malignant melanoma and oral squamous cell carcinoma in dogs. J Am Vet Med Assoc2004; 224: 388-94. doi: 10.2460/javma.2004.224.388
46. Mozzillo N, Simeone E, Benedetto L, Curvietto M, Giannarelli D, Gentilcore G, et al. Assessing a novel immuno-oncology-based combination therapy: Ipilimumab plus electrochemotherapy. Oncoimmunology 2015; 4: e1008842. doi: 10.1080/2162402X.2015.1008842
47. Chiarella P, Fazio VM, Signori E. Electroporation in DNA vaccination protocols against cancer. Curr Drug Metab 2013; 14: 291-9. doi: 10.2174/1389200211314030004
48. Maglietti F, Michinski S, Emanuela S, Tellado M, Marshall G. Electrochemotherapy immune response enhancement by gene electrotransfer using IL-2 and IL-12 genes in canine patients. Eur J Cancer 2016; 61: S210. doi: 10.1016/s0959-8049(16)61741-0
49. Milevoj N, Lampreht Tratar U, Nemec A, Brožič A, Žnidar K, Serša G, et al. A combination of electrochemotherapy, gene electrotransfer of plasmid encoding canine IL-12 and cytoreductive surgery in the treatment of canine oral malignant melanoma. Res Vet Sci 2019; 122: 40-9. doi: 10.1016/j.rvsc.2018.11.001
50. Cemazar M, Ambrozic Avgustin J, Pavlin D, Sersa G, Poli A, Krhac Levacic A, et al. Efficacy and safety of electrochemotherapy combined with peritumoral IL-12 gene electrotransfer of canine mast cell tumours. Vet Comp Oncol2016; 15: 641-54. doi: 10.1111/vco.12208
* "Electrochemotherapy in treatment of canine oral malignant melanoma and factors influencing treatment outcome" isimli makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak için tıklayın
SOSYAL MEDYA

ADA VETERİNER ONKOLOJİ KLİNİĞİ
Levent Mah. Sülün Sokak No: 14 1. Levent - Beşiktaş - İstanbul / TÜRKİYE
0212 324 67 32 - info@veterineronkoloji.com

Bu site Neta Website altyapısı ile hazırlanmıştır.
Daha iyi hizmet sunabilmek için web sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Web sitemizi kullanarak çerezleri kabul etmiş sayılırsınız.
WhatsApp Destek