Kedilerdeki İntrakranyal Tümörler için Işın Terapisi

Nörolojik Bulgular Olan Kedilerdeki İntrakranyal Tümörler İçin Işın Terapisi


Maximilian Körner1, Malgorzata Roos2, Valeria S Meier1, Alena Soukup1, Simona Cancedda3, Magdalena M Parys4, Michelle Turek5 ve Carla Rohrer Bley1

 


Özet:

 

Hedefler: Bu araştırmanın hedefi, intrakranyal tümörleri olan kedilerdeki ışın tedavisi sonrası oluşan nörolojik bulguların sonuçlarını değerlendirmektir.

 
Metotlar: Bu araştırma, retrospektif çok merkezli bir vaka dizisini kapsamaktadır. İntrakranyal bölgeyi işgal eden lezyonları bulunan, nörolojik bulguları ve/veya epileptik nöbetleri olan ve eksternal ışın radyoterapisi görmüş 22 kedinin medikal raporları incelenmiştir. Tedavi edilen kedilerde de hasta, tümör ve tedaviyle ilgili aralarında yaş, cinsiyet, tümör lokasyonu, tümörün hacmi, total radyasyon dozu, 2 Gy fraksiyonlarda (EQD2) muadil dozlar, kortikosteroid doz, lokal tümör kontrolü ve hayatta kalma üzerindeki etkinin genel tedavi süresi ve kurumu araştırılmıştır.

Sonuçlar: Gelişmiş görüntüleme karakteristiklerine göre, tedavi edilen 22 kedide menenjiyoma (n = 11), hipofiz bezi tümörü (n = 8), koroid pleksus tümörü (n = 2) veya gliyoma (n = 1) bulunmaktadır. Nöraksiye ayrılmış olan 11 lezyon ekstra aksiyel, üç tanesi intra aksiyel ve sekiz tanesi de hipofiz bölgesinde tespit edilmiştir. Teşhis esnasında 22 kedi, değişmiş nörolojik durum sergilemiştir. Bir kedi se epileptik nöbetler sergilemiş olup bir kedi de hem nöbetler geçirmiş hem de değişmiş nörolojik durumları göstermiştir. Fiziksel ışın dozunun ortalama toplamı 41,63 Gy (± 4,33), aralığı ise 24-45 Gy idi. Bir kedi hariç hepsinde (%95,5) nörolojik bulgular, ışın tedavisi sonrası gelişme göstermiştir. İlerlemesiz sağkalım ortalaması, 5210 gün idi (%95 güven süresi [CI]: 51-969) idi. İlerlemenin bir yıldaki oransızlığı %55,7 (%95 CI: 33-78). 14 kedi (sadece beş kedinin ölümü intrakranyal tümör ile ilgiliydi) ölmüştü ve sekiz kedi de hala yaşıyordu veya takip edilememişti. Genel sağkalım oranı, 515 gün (%95 CI: 66-964) idi. Teste tabi tutulmuş hiçbir değişken, sonucu etkilemedi.


Sonuç ve ilişki: Işın tedavisinin, intrakranyal tümörü olan kedilerde uygun bir tedavi seçeneği olduğu görülmektedir; nörolojik bulguları iyileştirmiş ve lokal tümör kontrolünü geliştirmiştir. Işın tedavisi, komplike/ameliyat edilmesi mümkün olmayan lokalizasyonlarda tümör bulunan kedilerde veya yüksek perioperatif ve postoperatif riskli vakalarda kullanılabilir.


Anahtar kelimeler: beyin tümörü, meninjiyoma, gliyoma, ışın tedavisi, intrakranyal, radyo terapi, hipofiz bezi

Kabul edilme tarihi: 23 Ağustos 2018


Giriş

Primer intrakranyal tümörleri olan kedilerdeki nörolojik bulgular, son derece yaygındır ve bun değişime uğramış konsiyans (%36,8), çevirme (%31,6) ve epileptik nöbetler (%31,6) dahildir (1). Kortikosteroidler ve/veya antiepileptik medikasyonlar gibi semptomatik terapi, sadece kısa dönem bir rahatlama sağlamaktadır. Konzervatif bir şekilde ele alınan hastalardaki prognoz düşüktür; sağkalım oranı 18 gün (1-3). Tümörün ameliyatla tüm veya kısmi eradikasyonu, intrakranyal hastalığın ele alınmasında arzulanandır ve çoğunlukla nörolojik bulguların gelişmesi veya rezolüsyonuyla sonuçlanmaktadır.


Kedilerde en yaygın beyin tümörü oluşumu meninjiyomadır (1.4). Kedi meninjiyoması, çoğunlukla istila edici değildir (Dünya Sağlık Örgütü Derece 1) ve periferal olarak çoğunlukla da ameliyat tedavi yöntemi olarak gören kafatasının üst kısmında (1.4) yerleşmiştir. Cerrahi olarak çıkarılma, olumlu yönde ortalama 22,8 ila 37 ay arasında sağkalım süresi uzun süreli sonuç olarak ortaya çıkmaktadır (1,2,5). Fakat, istilacı tümörler veya periferal olamayan kafatasının üst kısmında yerleşmiş tümörlerin alınması zor olabilir ya da ameliyata uygun olmayabilir (3). Ameliyat olamayacak intrakranyal tümörleri olan kediler için tedavi yöntemleri tam olarak açıklanmamıştır. Nörolojik bulgular gösteren her türlü primer intrakranyal neoplazisi olan köpekler için ışın terapisi bir tedavi yöntemi olarak görülmektedir. Işın tedavisi sonrası, beyin tümörü olan köpeklerde 6 ay içerisinde bir gelişme veya nörolojik bulguların rezolüsyonu uzun vadede 2 yıllık bir sağkalım süresi olarak gözlemlenmiştir. Kedilerde ise tümörün radyasyonu ve sonrasındaki tümör kontrolü bilinmemektedir. İntrakranyal tümörün yol açtığı nörolojik bulguları gösteren kedilere uygulanan ışın tedavisine verilen cevabı gösteren birkaç araştırma da hipofiz bezi tümörleriyle kısıtlıdır fakat, nörolojik iyileşmenin olabileceğini açıklamaktadır (10-13).

Bu bağlamda retrospektif çok merkezli vaka dizilerinde, ışın tedavisi (RT) sonrası nörolojik bulgular gösteren intrakranyal tümörlü kedilerdeki ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve toplam sağkalımı (OS) açıklıyoruz. Lokal kontrol ve sağkalım üzerindeki hasta, tümör ve tedaviyle ilişkili etkileri inceledik.


Materyaller ve metotlar

Hastalar

 

Zürich Üniversitesi, Vetsuisse Fakültesi Radyasyon Onkoloji Bölümü (İsviçre), Centro Oncologico Veterinario (İtalya), Edinburgh Üniversitesi Kraliyet (Dick) Veterinerlik Araştırmalar Okulu, Radyasyon Onkolojisi Bölümü (Birleşik Krallık) ve Wisconsin Üniversitesi Wisconsin-Madison Veteriner Eğitim Hastanesi (ABD), 2002 Ocak ile 2017 Haziran arasında sadece ışın tedavisi uygulanan nörolojik bulgular gösteren primer, lenfoyid olmayan intrakranyal yer kaplayıcı bir tümörün görüntülenen tanısı olan kediler için araştırıldı. Ameliyat geçirmiş (tamamen eksizyon veya tümör dokularının çıkarılması) veya kemoterapi gibi herhangi bir kanser tedavisi uygulanan kediler, araştırmaya dahil edilmemiştir. Katkı sağlayan veterinerlik radyasyon onkoloji uzmanlarından da eşkal, nörolojik bulgular, tanı testleri, tümör lokalizasyonları ve görüntüleme bazlı tanı, medikal yönetim (başka bir deyişle kortikosteroidler), ışın tedavisi protokolü ve sağkalım süresi de dahil her bir vakanın dosyasından bilgi toplaması istendi.

Beyinde yer kaplayıcı tümörler, kurul sertifikalı bir radyolog tarafından kontraslı CT veya MRI ile teşhis edilmiştir. Histolojik tanının eksikliği sebebiyle lezyonlar, üç gruptan birine görüntülenen karakteristiklerine göre ayrılmıştır: a) ekstra-aksiyel tümörler (meninjiyoma, schwannom ve koroid damarağı tümörü ile uyumlu); b) intraventriküler tümörler (gliyoma ile uyumlu) ve c) hipofiz bezi tümörleri (adenoma ve hipofiz bezi adenokarsinomu ile uyumlu) (7,14). İkinci bir gruplama, kalvaryal anatomiyle ilgili olan tümörün lokasyonuna göre yapılmıştır: a) rostral kraniyal fossa (optik kiazmaya rostral); b) orta derece kraniyal fossa (optik kiazm ve dorsum sellae ve petrozal krestler arasında, hipofiz bezi/temporal bölgede) ve kaudal kraniyal fossa (dorsum sellae ve petrozal krestler ve beyinsapı ve beyincik de dahil foramen magnum arasında) (15). Lenfoma şüpherlisi lezyonlar (diyagonistik görüntüleme kriteri bazlı) dahil edilmemiştir (14).


Hastanın tanı esnasındaki nörolojik bulguları da üç kategoriye ayrılmıştır: a) nörolojik durumu değişmiş hastalar (zihinsel aktivite ve davranış, yürüyüş şekli ve postüral anormallikler, merkezi körlük ve kafa eğmesi de dahil kraniyal sinirlerin defisitleri); b) sadece epileptik nöbetleri olan hastalar ve c) epleptik nöbetleri ve değişmiş nörolojik durumu olan hastalar. Kaydedilen diğer bilgilere ise, tanı esnasındaki medikal tedavi, tümör evrelemesi ve eğer mevcutsa beyin-omurilik sıvısıyla ilgili bulgular dahil edilmiştir.


Tedavi

Tüm kedilere harici megavoltaj potansiyel farkında üretilen x-ışınları ile ışın terapisi uygulanmıştır. Radyasyon, 6 MV limeer hızlandırıcı (Dyranay LA20 [ABB/Varian), Clinac DMX veya Clinac iX [Varian Medical Systems], Clinac 2100 C/D [Varian Medical Systems] ile uygulanmıştır.

Tedavi planlaması, kurul sertifikalı bir veterinerlik radyasyon onkolojisti tarafından tüm vakalarda yapılmış olup baz olarak da üç boyutlu (3D)-CT veri setleri ve bilgisayarlı ışın terapisi planlama sistemleri (Cadplan [Eclipse’in prekürsör versiyonları], Eclipse harici x-ışınları planlama sistemlerinin 8,6, 10,0 ve 11,0 versiyonu; Varian Onkoloji Sistemleri) kullanılmıştır. CT tedavi planlama taramaları, her hastada tedavi pozisyonda olmak üzere özel bir immobilizasyon aletiyle her bir kurumun standart pratiklerine göre yapılmıştır (16). Gros tümör volümü (GTV), CT ve MRI görüntülerinde anormal kontrastlı doku olarak belirlenmiştir. Klinik tümör volümü (CTV), radyasyon onkolojistinin inisiyatifiyle eklenmiş olup planlanmış hedef volümü (PTV) de sistematik ve random belirsizliklerin sayımı için bir güvenlik marjini hesaplamasını dahil etmek için eklemiştir. Riskteki organlar (normal beyin dokusu ve gözler), tüm kedilerde kontürlenmiştir.

Işın terapisi, izosantrik olarak fotonların ve 3D ve lokalize radyoterapi tekniği kullanılarak planlanmıştır. Kurşun bloklar, çok yapraklı kolimatör ve kamalar gibi ışın şekillendirme araçları, homojenliği geliştirmek ve riskte olan organlar için dozu azaltmak kullanılmıştır. Genel olarak doz, Uluslararası Radyasyon Birimleri ve Ölçüleri Komisyonu’na göre reçetelendirilmiştir (17,18). İrradiyasyon, çeşitli parçalara ayrılmış rejimler olarak uygulanmıştır.

Katkı sağlayan veterinerlik radyasyon onkolojistleri, hastanın kayıtlarından RT sonrası devam bilgisini birleştirmişlerdir. Şayet devam tanı görüntüleme araştırması mevcutsa, tümör cevabı, köpekler için sabit tümörlerdeki cevap değerlendirme kriteryasına (RECIST) göre niceliksel yapılmıştır (19). Tüm hedef lezyonların diyametre tutarı, temel tutar diyametre olarak hesaplanmış ve rapor edilmiştir. Komple gerileme (CR), tüm hedef lezyonların yok olması olarak belirtilmiştir. Kısmi cevap (PR), temeldeki tüm hedef lezyonların toplam diyametrelerinin en az %30’nun azalması olarak belirlenmiştir. Progresif hastalık (PD), hedef lezyonların temeldeki toplam diyametrelerinin en az %20’sinin artışı olarak veya yeni lezyonların oluşumu olarak belirlenmiştir. Ne PR statüsüne girebilecek düzeyde küçülme gösteren ne de PD düzeyine erişebilecek kadar çoğalma gösteren tümörler, sabit hastalık (SD) olarak görülmüştür. Katılan merkezlerin biri tarafından yeniden değerlendirilmeyen kediler için sevk edilen veterinerler ve sahipleri, yazarların bir tanesi tarafından performans durumu, tanı süresindeki nörolojik bulguları, hastalığın ilerlemesi ve ölüm tarihiyle alakalı sorgulanmıştır (MKO, MPA, SCA).


İstatistiksel Analiz

İstatistiksel değerlendirme, bir biyoistatistikçinin (MR) nezaretinde uygulanmıştır ve ticari istatiksel yazılım paketi (IBM SPSS Statictics, VErsion 24) ile hesaplanmıştır. Veriler, bir Excel tablosunda katkı sağlayan veterinerlik onkolojisti tarafından teslim edilmiştir. PFS ve genel sağkalım OS’den farklı olan niceliksel veri karakteristiklerinin tanımı, aksi belirtilmedikçe ortalama olarak (±SD) verilmiştir. Niteliksel karakteristiklerin tanımı da kesin ve relatif frekanslar ile sağlanmıştır.

PFS, ışın tedavisinin ilk günüyle hastalığın ölçülebilir ilerlemesi, nörolojik durumların RT öncesi veya ölüm ile karşılaştırılarak nörolojik bulguların kötüleşmesi arasındaki interval olarak belirlenmiştir. OS, ışın terapisinin ilk fraksiyonu ile ölümün intervali olarak belirlenmiştir. Ölçülebilir tümörün ilerlemesi olmayan ve nörolojik bulguların ilerlemesi olamayan ve veriler toplanırken hayatta olan kediler PFS analizinden muaf tutulmuşlardır. OS için, tüm ölümler vukuat olarak görülmüş ve veriler toplanırken hayatta olan kediler ile devamında ölen kediler kontağın son gününde tabi olmamışlardır.


Kaplan-Meier sağkalım analizi kullanılmış ve bunu Logrank testi takip etmiştir. Tek değişkenli Cox-regresyon analizi de şu faktörlerin PFS veya OS ile alakalı olup olmadığını belirlemek için kullanılmıştır: yaş, cinsiyet, meninjiyoma/meninjiyoma değil, meninjiyoma/hipofiz bezi tümörü, tümör volümü (GTV, GTV/beyin oranı), tedavi volümü (PTV, PTV/beyin oranı), tümör lokasyonu, tedavi merkezi, ışın dozu (toplam doz, 2 gri (Gy) fraksiyondaki [EOD2] muadil doz, ilk RT fraksiyonundaki kortikosteroidlerin dozu, genel tedavi süresi (ilk ve son RT fraksiyonundan itibaren sayılmıştır). EQD2, farklı ışın protokollerini karşılaştırmak için kullanılmıştır. Belirli bir süre içindeki sağkalım tahminleri, ilgililer için %95 güven aralıkları (%95 CI) yüzdesi olarak gösterilmiştir. Ortalama sağkalım süresi tahminleri de %95 CI ile tamamlanmıştır. Eşleştirilmiş Wilcoxon testi, ilk ve son RT fraksiyonunda uygulanan kortikosteroid dozundaki değişimi değerlendirmiştir. P değeri <0,05 olan istatistiksel analizin sonuçları, istatiksel olarak belirgin olarak yorumlanmıştır.


Sonuçlar

Hasta ve Tümör Karakteristikleri

Yirmi kedi, bu araştırma için inklüzyon kriterini karşılamıştır. Bu kedilerin dokuzu dişi kedilerdi (dokuzu da kısırlaştırılmıştı) ve 13 tanesi de erkek kediydi (12 tanesi kısırlaştırılmıştı). İlgili ırklar arasında domestik shorthair (n = 18), Pers (n = 3) ve Selkirk Rex (n = 1). Ortalama yaşları 12,0 (±2,3) ve yaş aralıkları 6,5 ila 16,4 arasında olmuştur. Ortalama vücut ağırlığı, 4,5kg (± 1,4) olup kilo aralığı da 2,3-8,3kg arasında olmuştur. On beş hayvan, Zürich Üniversitesi, Vetsuisse Fakültesi Radyasyon Onkoloji Bölümü (İsviçre)’nde tedavi edilmiş olup altı hayvan da Centro Oncologico Veterinario, Sasso Marconi, Bolonya (İtalya)’da tedavi edilmiştir. Bir kedi de Edinburgh Üniversitesi Kraliyet (Dick) Veterinerlik Araştırmalar Okulu, Radyasyon Onkolojisi Bölümü (Birleşik Krallık)’nde tedavi görmüştür. Wisconsin Üniversitesi Wisconsin-Madison Veteriner Eğitim Hastanesi (ABD)’nde inklüzyon kriterine uyan kedi bulunmamıştır.


Görüntüleme karakteristikleri baz alındığında tümörler, meninjiyoma (n= 11), hipofiz bezi tümörü (n= 8), koroid pleksus tümörü (n = 2) veya gliyoma (n = 1) olarak teşhis edildi. On bir tümör, ekstra-aksiyel, üç tanesi intra-aksiyel görülürken sekiz tanesi de hipofiz bölgesinde bulundu. Tümörler, kraniyal fossa (n = 9), orta fossa (n = 8) veya kaudal fossaya (n = 5) dağılmıştı.


Tablo 1 Tümör tipi ve ebadı, ışın protokolleri, ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) ile ilgili olarak münferit hasta verisi


Vaka

Yaş (yıl)

Cinsiyet

Tümör tipi

GTV (cm3)

Fraksiyon sayısı

Tedavi programı

Doz / fraksiyon (Gy)

Toplam doz (Gy)

EQD2 (Gy2)

PFS (gün)

OS (gün)

1

8

mc

Meninjiyoma

4,19

10

Günlük

4

40

46,7

204*

204*

2

13

mc

Meninjiyoma

0,51

10

Günlük

4

40

46,7

121*

121*

3

11

fs

Meninjiyoma

0,86

14

Günlük

3

42

45,5

74*

963†

4

11

fs

Meninjiyoma

1,60

18

Günlük

2,5

45

46,9

50

50

5

14

fs

Meninjiyoma

0,15

14

Günlük

3

42

45,5

63

63

6

12

mc

Meninjiyoma

0,61

19

Günlük

2,25

42,75

43,6

225*

225*

7

10

mc

Meninjiyoma

3,49

20

Günlük

2,25

45

45,9

535

540¶

8

10

mc

Meninjiyoma

2,35

20

Günlük

2,25

45

45,9

515

520¶

9

11

fs

Meninjiyoma

7,70

20

Günlük

2,25

45

45,9

510

515¶

10

14

fs

Meninjiyoma

1,10

14

Günlük

2,9

40,6

43,6

91

91

11

14

mc

Meninjiyoma

2,35

20

Günlük

2,25

45

45,9

174

174

12

13

mc

Hipofiz bezi tümörü

2,55

10

Günlük

4

40

46,7

839*

839*

13

16

mc

Hipofiz bezi tümörü

0,72

10

Günlük

4,2

42

49,7

55

55

14

13

fs

Hipofiz bezi tümörü

1,17

14

Günlük

3

42

45,5

70

70

15

12

fs

Hipofiz bezi tümörü

0,82

10

Günlük

4,2

42

49,7

644*

644*

16

7

m

Hipofiz bezi tümörü

1,42

17

Günlük

2,5

42,5

44,3

76*

76*

17

12

mc

Hipofiz bezi tümörü

1,20

14

Günlük

3

42

45,5

775

1056†

18

12

mc

Hipofiz bezi tümörü

2,10

14

Günlük

3

42

45,5

144

144¶

19

11

fs

Hipofiz bezi tümörü

1,44

20

Günlük

2,25

45

45,9

99

99

20

12

mc

Koroid pleksus tümörü

0,17

3

MWF

8

24

36,0

558*

558*

21

15

fs

Koroid pleksus tümörü

1,60

10

Günlük

4

40

46,7

265

276¶

22

14

fs

Gliyoma

1i01

10

Günlük

4,2

42

49,7

575*

575*



m = erkek, mc = kısırlaştırılmış erkek, fs = kısırlaştırılmış dişi; GTV = gross tümör volümü; EQD2 = 2 Gy fraksiyonunda verilen muadil dozu; MWF = Pazartesi, Çarşamba, Cuma

 

* veri değerlendirme tarihinde ilerlemesiz ve sağ kediler ile devamında ölen kediler dahil edilmemiştir.

† ışın tedavisinin ikinci kursunun başlangıcında OS analizine dahil edilmeyen ve ilerleme süresinde yeniden irrite olan kediler

‡ Gelişmiş görüntüleme karakteristikleri baz alınan tümör tipi

¶ tümör veya tedaviyle ilişkili nedenlerden ölenler



Ön tedavi tümör volümleri (GTV, mutlak tümör ebadı), 1,78cm3 (±1,67) ortalamaya 0,15-7,70cm3 ile sahipti. Ortalama GTV/ beyin oranı (rölatif tümör ebadı, [n = 16), %8,32 (± 8,55) idi ve PTV/beyin oranı da 16 kedi için %33,18 (± 34,00) bir ortalama olarak türetilmiştir. Kedilerin çoğunluğu, değişmiş nörolojik durum ve epileptik nöbetsizlik sergilemiştir (n = 20). Sadece bir kedi epileptik nöbetler sergilemiş (Tablo 1, vaka 22) ve bir kedi de hem değişmiş nörolojik durum ve epileptik nöbetler sergilemiştir (Tablo 1, vaka 21).


Tedavi

Yirmi bir hastaya çeşitli kesin-amaçlı günlük fraksiyonlara ayrılmış protokoller uygulanmıştır (Tablo 1). Bir hastaya (Tablo 1, vaka 20) oldukça yüksek oranda konformal olan kesin-amaçlı ışın terapisi her iki günde bir uygulanmış (3x 8 Gy) olup bu da toplam doz olarak 40,000 Gy’yi geçmeyecek şekilde uygulanmıştır. Toplam dozlar, 24,00-45,00 arasında değişiklik göstermiş olup toplam doz da ortalama 41,63 Gy (± 4,33) olmuştur. Fraksiyon ebatları da 2,25-8,00 Gy arasında, 3,32 Gy (± 1,29) olmuştur. Yirmi bir kediye günlük (Pazartesi-Cuma) tedavi programı uygulanırken sadece vaka 20 (Tablo 1)’ye Pazartesi-Çarşamba-Cuma programı uygulanmıştır. Tüm kediler planlanan ışın terapisi kursunu tamamlamıştır. İlgili EQD2, 45,76 Gy2 (± 2,74) ortalama ile 36,00-49,70 Gy olmuştur. Toplam tedavi süresi 19,6 gün (5-29 gün) olmuştur.

Prednizolonlu ön tedavi kortikosteroid tedavisi 20/22 kediye ortalama doz olarak 0,66mg/kg (± 0,41) q24h PO olarak uygulanmış ve ortalama doz olarak 0,58mg/kg (± 0,43) q24h PO post-RT (P = 0,076) konikleştirildi. Üç kediye, RT öncesi, esnası ve sonrasında ya fenobarbital (n = 2) ya da levetirasetamdan (n = 1) oluşan antiepileptik tedavi uygulandı. Bu kedilerden iki tanesi, ilk sunumda epileptik nöbetler geçirdi ve bir tanesine isabetli olarak fenobarbital uygulandı ve RT sonrası ilaç alımından konikleştirildi, çünkü herhangi bir epileptik nöbet görülmemişti.


Sonuç ve prognostik faktörler
Ortalama müteakip süre, dahil edilmeyen vakalar (n = 8, hala hayatta olan veya müteakipte kaybedilenler) için 575 gündü (%95 CI: 464-686). Yirmi kedinin ön dördü, araştırma süresinde öldü. Ölüm, 5/14 kedide ya beyin tümörü ya da olası tedaviyle alakalı zehirlenme (%35,7) ile ilişkilendirildi. Diğer sebeplere bağlı olarak ölen hayvanların %64,3’ünde ölüm, diğer neoplastik hastalık (n = 4, karaciğerde histiyositik sarkom [Tablo 1, vaka 4], idrar kesesinde lenfosarkom [Tablo 1, vaka 5], oral sarkom [Tablo 1, vaka 10], bağırsak lenfoması [Tablo 1, vaka 13] ve hipertiroidizm [Tablo 1, vaka11], dilate kulakçıklı kalp yetmezliği, ritim bozukluğu ve perikardiyal effüzyon [Tablo 1, vaka 14] veya piyotoraks [Tablo 1, vaka 19] gibi tümörle alakasız medikal sorunlar (nörolojik semptomlar olmadan) ile alakalıydı. İki vakada (Tablo 1, vaka 3 ve 17) kediler, evlerinde genel zayıflık nedeniyle öldü. Tümör reküransı, nekrospi yapılmadığı için rafa kaldırılmamıştır, böylece bu iki vakadaki ölüm nedeni hala bilinmemektedir. Medikal raporlar ve sahiplerle iletişime dayanarak, 22 kedinin 21’inde (%95,5) tedavi öncesi şikayetlerle karşılaştırıldığında nörolojik durum gelişmiştir. 22 kedinin bir tanesinde de stabil klinik göstergelerin olduğuna karar verilmiştir (Tablo 1, vaka 18). Epileptik nöbetleri tek şikâyeti olan hastada da nöbet kontrolünün tümör/ödem küçülmesiyle mi yoksa antiepileptik tedaviyle mi alakalı olduğuna karar verilememiştir. Altı hastada toplamda 10 RT sonrası tanısal görüntüleme incelemeleri uygulanmıştır. CT, dört kere uygulanmış (n = 3 kedi) ve MRI altı kere uygulanmıştır (n = 3 kedi). MRI’da meninjiyoması olan bir kedi, RT sonrası kısmi gerileme göstermiştir (Tablo 1, vaka 1); meninjiyoması olan bir diğer kedi ise RT sonrası 3, 6 ve 12 ayda stabil hastalık göstermiştir (Tablo 1, vaka 6). Hipofiz bezi tümörü bulunan bir başka kedi, MRI esnasında RT sonrası 6 ve ayda stabil hastalık sergiledi (Tablo 1, vaka 12). RT sonrası 6 aylık dönemde bir kedinin CT’sinde tümör, kısmi gerileme sergilemiştir (bir başka klinikte aynı kedinin 12 ay boyunca CT’si yeniden kontrol edilmiş olup tümör volümü ölçülmemiştir) (Tablo 1, vaka 15. İki kedinin tümörü, RT sonrası 24 aylık süreçte ölçüme tabi olmuştur. Bir kedi, hala stabil hastalık sergilemiş (Tablo 1, vaka 17) ve diğer kedi de nörolojik bulguların yeniden ortaya çıkmasıyla taranmış ve CT’de hastalığın ilerlediği anlaşılmıştır (Tablo 1, vaka 3). Genel olarak yedi kedide (%31,8) ya görüntülemeye göre volüm artışı (n = 1) ya da nörolojik bulguların ilerlemesine (n = 6) göre hastalık ilerlemesi saptanmıştır.


22 kedi için ortalama süresi 510 gündü (%95 CI: 51-969). Bir yıldaki proporsiyonsuz ilerleme %55,7 (%95 CI: 33-78) (Çizim 1). RT sonrası ilk yıl içinde ölen dokuz kediden yedisi (%77,8) beyin tümörüyle alakalı olmayan nedenlerden öldü (Tablo 1, vaka 4, 5, 10, 11,13, 14 ve 19) ve iki kedi de beyin tümörü veya tedaiyle alakalı toksisite sebebiyle öldü (Tablo 1, vaka 18 ve 21). Farklı kurumlarda tedavi gören hastaların PFS’sinde farklılıklar görülmemiştir (P = 0,634). Tümörün ilerlediği dönemde iki kedi yeniden ışınlandı ve bu da 223 ve 281 gün ilerlemesiz bir interval ile sonuçlandı (Tablo 1, vaka 3 ve 17). Bu iki vaka da ışın terapisinin ikinci kursunun başında OS analizinden muaf tutuldu. Ne hasta alakalı (yaş, cinsiyet), ne tümör alakalı (meninjiyoma/meninjiyoma olmayan, meninjiyoma/hipofiz bezi tümörü, tümör büyüklüğü, tümör lokasyonu) ne de tedaviyle alakalı parametreler (ışın dozu [toplam radyasyon dozu veya EQD2), ilk RT’deki kortikosteroiddozu, genel tedavi süresi, tedavi merkezi) PFS ile ilişkilendirilmiştir.


(Proportion without progeression= İlerlemesiz proporsiyon)


(Time (Days) = Süre (Gün)


1 Çizim 1 Ortalama ilerlemesiz sağkalım (PFS). Noktalı çizgi, 1 yılı göstermektedir. Kalın işaretler: ölçülebilir tümörü olmayan ve nörolojik bulguları olmayan ve veri toplama esnasında hayatta olan kediler PFS analizine alınmamıştır. Işın terapisinden sonraki bir yıl içinde ölen dokuz kediden yedisi (%77,8) beyin tümörüyle alakalı olmayan nedenlerden dolayı ve iki kedi de (%22,2) beyin tümörü veya tedaviyle alakalı toksisiteden ötürü öldü. 

(Proportion alive= Sağkalım proporsiyonu), (Time (Days) = Süre (Gün)


2 Çizim 2 Ortalama genel sağkalım (OS): noktalı çizgi 1 yılı göstermektedir. Kalın işaretler: veri toplanması esnasında hayatta olan veya müteakibinde kaybedilen kediler, iletişimin son gününde dahil edilmemişlerdir.

Ortalama OS, 515 gündü (%95 CI: 66-964). Bir yıldaki sağkalım proposiyonu %56’ydı (%95 CI: 33-79) ve iki yılda %37’ydi (%95 CI: 15-60) (Çizim 2). Farklı kurumlarda tedavi gören hastaların OS’sinde farklılıklar görülmemiştir (P = 0,695).


Müzakere

Kedilerde nörolojik bulgulara sebebiyet veren intrakranyal tümörler, çoğunlukla ekstra-aksiyel ve nonilfiltratif doğadadır ve ameliyatla kolayca tedavi eidlebilirler1-5. Nörolojik bulgulu ve bulgusuz meninjiyomalar, kedilerde en sık bulunan intrakranyal tümörlerdir ve ameliyat sonrası sağkalım süreleri de 22,8-37 ay gibi bir arada görülmüştür1,2,5. Tentoryal olarak yerleşmiş erişmesi pek mümkün olmayan yerlerde bulunan tümörlü kedi hastalarda sağkalım süresinin ameliyat sonrası 19 ay gibi bir süreye düştüğü görülmüştür3. Ameliyat esnasında veya sonrasında ölümcül komplikasyonlar ise %6 ila %19 arasında değişiklik göstermiştir2,3,5 ve primer tümör lokasyonuna bağlı olarak da ameliyat sonrası rekürans oranı %12-21 arasındaydı1,2,5 ve bu oran tentoryal meninjiyoma için de %100 idi3. Bu geriye dönük araştırmalarda sadece ameliyata yanıt verebilen tümörlerin de dahil olduğu eğilimlerin seçimi göz önüne alınmalıdır.

Ameliyat olmayan tümörleri bulunan kediler için, literatür bulgular kıt olup hipofiz tümörleri vakaları ve ışın tedavisi görmüş oligodendroglioması olan bir kedinin vakasıyla sınırlıdır (10)-13,20. Şaşırtıcı olarak nörolojik semptomların ameliyorasyonu hızlı ve çoğu zaman da çoğu kedide tamamlanmıştır ve sağkalım süresi de ortalama Şayet kortikosteroidler ile tedavi edildiyse 1,1-1,7 ay artmıştır; ışın sonrası da 5,5-20,5 ay artmıştır. Bu sonuçların bulgularımızla karşılaştırılması zordur, çünkü sadece hipofiz bezi tümörü tedavisi gören kedilerin %38,9’u nörolojik semptomlar göstermiş ve bunların çoğu da hipofiz bezine bağlı bir endokrin hastalığı tedavisi görmüştür. Lakin, ışın tedavisi gören hipofiz bezi tümörü olan köpeklerden bilindiği üzere ışın tedavisi, nörolojik hastalığı olmayan hastalardaki sağkalım süresini nörolojik bulguların başlangıcını erteleyerek uzatmıştır (21). İntrakranyal primer tümörü ve nörolojik belirtileri olan köpeklerde fraksiyonlu ışın tedavisi 19,2-25,2 ay zarfında kalıcı tümörlerin kontrolü için çoğu zaman bir tedavi seçeneği olarak görülmüştür (6-9).

Bu araştırmada intrakranyal tömürleri olan ve nörolojik belirtiler gösteren kedilerin sonuçları geriye dönük bir şekilde derlenmiştir. Dört enstitüden vakalar aranmıştır ve sadece üç enstitü hasta katkısı sunabilmiştir. Bu gerçek, kedilerdeki beyin tümörünün kıtlığını göstermektedir. Işın tedavisinden sonra nörolojik durum bir kedi hariç hepsinde gelişmiştir (%95,5). Ortalama OS 17,2 aydır; tedaviden sonra kedilerin %56’sı sağ kalmıştır. Şaşırtıcı olarak da devamında sadece yedi hastada hastalığın ilerlemesi görülmüştür (%32). Çoğu hasta (14/9), neoplastik hastalıktan veya alakasız medikal sorunlardan dolayı ölmüştür. Hastalığın reküransı üzerine iki kedi, bu kohortta yeniden ışınlanmış ve ilave bir 7,4 ve 9,2 aydan oluşan ilerlemesiz bir aralık kazanmıştır (Tablo 1, vakalar 3 ve 17). İncelenen yaş, cinsiyet, tedavi, merkezi, tümör lokasyonu (ekstra-aksiyal, intra-aksiyal, hipofiz bezi), tümör tipi, tümör büyüklüğü, beynin etkilenen bölgeleri, toplam doz, EQD2, ilk RT’deki kortikosteroid dozu veya genel olarak tedavi süresi gibi faktörlerin hiçbirinin PFS veya OS ile ilişiği olduğu bulunmuştur.

Bu araştırmanın belirtilen kısıtlamalarının gelecekteki yaklaşımları yöneteceğini belirtiriz. a) Kediler, fraksiyon boyutu, toplam doz, genel tedavi süresi, hedef volümler ve tedavi planlama pratikleri, ekipman ve hasta pozisyonu verifikasyonlarına göre standartlaştırılmamış farklı ışın protokollerinin uygulandığı farklı enstitülerde tedavi edildi. Veriyi herhangi bir yöne eğmemek için de tüm fraksiyon programlarıyla tedavi edilen hastaları araştırılan grubun içinde tutma kararı aldık. b) Standartlaştırılmış nörolojik değerlendirme, nörolojik belirtilerin şiddeti ve rutin müteakip tanı görüntüleme mevcut değildi; ki bunun da tümörün ışın terapisine cevap vermesinin değerlendirilmesine önemli bir katkı sunacağı kesindir. c) Klinik belirtilerin gelişmesi – en azından kısmi olarak -  kortikosteroidler gibi destekleyici medikal tedaviyle ilişkilendirilebilir. d) Heterojen bir gruptan oluşan hasta nüfusunun değişen konfirme edilmemiş tümör tipleri vardı. Olası tümör teşhisleri gelişmiş tanı görüntüleme teknikleriyle yapılmıştır (14). Tümörlerin çoğu meninjiyoma idi (%50) veya hipofiz bezi ademonları idi (%36) ve bunlar da genel olarak noninfiltratif değildir ve böylece az agresiftir. Dahası, kısıtlı sayısı sebebiyle, her bir tümör için istatiksel analiz gerçekleştirilmemiştir. e) Hastalar, ışın terapisine sevk edilmiştir ve çıkartılabilirlik olasılığı homojen bir biçimde masaya yatırılmamıştır. f) Araştırmanın geriye dönük doğası ve müteakip görüntüleme eksikliği sebebiyle nörolojik bulguların nüksetmesinin sebebi olarak ışın toksiditesinden oluşan tümör ilerlemesinin her bir vakada ayırt edilmesi mümkün olmuyordu.


Sonuç

Bu araştırmanın bulguları, ışın terapisinin nörolojik belirtiler gösteren intrakranyal tümörleri bulunan kediler için canlı bir tedavi seçeneği olduğunu göstermiştir. Vaka seçimi ya ameliyat edilemez hastalığa ya da tahmini yüksek derecede ameliyat öncesi ve sonrası riskler teşkil eden hastalara odaklanmalı.


Çıkar Çatışması

Yazarlar, bu makalenin araştırma, yazarlık ve/veya yayınlanmasıyla ilgili herhangi bir çıkar çatışması yaşandığına dair bir bilgi vermemiştir.


Fonlama

Yazarlar, bu makalenin araştırma, yazarlık ve/veya yayınlanması için herhangi bir fon almamıştır.

ORCID iD  Maximilian Körner https://orcid.org/0000-0001-8925-4899


Referanslar

1 Troxel MT, Vite CH, Van Winkle TJ, et al. Feline intracra- nial neoplasia: retrospective review of 160 cases (1985– 2001). J Vet Intern Med 2003; 17: 850–859. 2 Cameron S, Rishniw M, Miller AD, et al. Characteris- tics and survival of 121 cats undergoing excision of  intracranial meningiomas (1994–2011). Vet Surg 2015; 44:  772–776. 3 Forterre F, Fritsch G, Kaiser S, et al. Surgical approach  for tentorial meningiomas in cats: a review of six cases.  J Feline Med Surg 2006; 8: 227–233. 4 Tomek A, Cizinauskas S, Doherr M, et al. Intracranial neo- plasia in 61 cats: localisation, tumour types and seizure  patterns. J Feline Med Surg 2006; 8: 243–253. 5 Gordon LE, Thacher C, Matthiesen DT, et al. Results of  craniotomy for the treatment of cerebral meningioma in  42 cats. Vet Surg 1994; 23: 94–100. 6 Keyerleber MA, McEntee MC, Farrelly J, et al. Three- dimensional conformal radiation therapy alone or in com- bination with surgery for treatment of canine intracranial  meningiomas. Vet Comp Oncol 2015; 13: 385–397. 7 Rohrer Bley C, Sumova A, Roos M, et al. Irradiation of  brain tumors in dogs with neurologic disease. J Vet Intern  Med 2005; 19: 849–854. 8 Treggiari E, Maddox TW, Goncalves R, et al. Retrospective  comparison of three-dimensional conformal radiation  therapy vs. prednisolone alone in 30 cases of canine infraten- torial brain tumors. Vet Radiol Ultrasound 2017; 58: 106–116. 9 Schwarz P, Meier V, Soukup A, et al. Comparative evalu- ation of a novel, moderately hypofractionated radiation  protocol in 56 dogs with symptomatic intracranial neopla- sia. J Vet Intern Med. Epub ahead of print 11 October 2018.  DOI: 10.1111/jvim.15324. 10 Sellon RK, Fidel J, Houston R, et al. Linear-accelerator- based modified radiosurgical treatment of pituitary  tumors in cats: 11 cases (1997–2008). J Vet Intern Med 2009;  23: 1038–1044. 11 Mayer MN, Greco DS and LaRue SM. Outcomes of pitu- itary tumor irradiation in cats. J Vet Intern Med 2006; 20:  1151–1154. 12 Kaser-Hotz B, Rohrer CR, Stankeova S, et al. Radiotherapy  of pituitary tumours in five cats. J Small Anim Pract 2002;  43: 303–307. 13 Brearley MJ, Polton GA, Littler RM, et al. Coarse frac- tionated radiation therapy for pituitary tumours in cats:  a retrospective study of 12 cases. Vet Comp Oncol 2006;  4: 209–217. 14 Troxel MT, Vite CH, Massicotte C, et al. Magnetic reso- nance imaging features of feline intracranial neoplasia:  retrospective analysis of 46 cats. J Vet Intern Med 2004; 18:  176–189. 15 Koblik PD, LeCouteur RA, Higgins RJ, et al. Modifica- tion and application of a Pelorus Mark III stereotactic  system for CT-guided brain biopsy in 50 dogs. Vet Radiol  Ultrasound 1999; 40: 424–433. 16 Rohrer Bley C, Blattmann H, Malgorzata R, et al. Assess- ment of a radiotherapy patient immobilization device  using single plane port radiographs and a remote com- puted tomography scanner. Vet Radiol Ultrasound 2003; 44:  470–475. 17 International Commission on Radiation Units and Mea- surements. Prescribing, recording, and reporting photon  beam therapy (Report 50). Bethesda, MD: 1993.  18 International Commission on Radiation Units and Mea- surements. Prescribing, recording, and reporting photon  beam therapy (Report 62, Supplement to ICRU Report 50).  Bethesda, MD: 1999.  19 Nguyen SM, Thamm DH, Vail DM, et al. Response evalua- tion criteria for solid tumours in dogs (v1.0): a Veterinary  Cooperative Oncology Group (VCOG) consensus docu- ment. Vet Comp Oncol 2015; 13: 176–183. 20 Tamura M, Hasegawa D, Uchida K, et al. Feline anaplastic  oligodendroglioma: long-term remission through radia- tion therapy and chemotherapy. J Feline Med Surg 2013; 15:  1137–1140. 21 Kent MS, Bommarito D, Feldman E, et al. Survival, neuro- logic response, and prognostic factors in dogs with pitu- itary masses treated with radiation therapy and untreated  dogs. J Vet Intern Med 2007; 21: 1027–1033.
SOSYAL MEDYA

ADA VETERİNER ONKOLOJİ KLİNİĞİ
Levent Mah. Sülün Sokak No: 14 1. Levent - Beşiktaş - İstanbul / TÜRKİYE
0212 324 67 32 - info@veterineronkoloji.com

Bu site Neta Website altyapısı ile hazırlanmıştır.
Daha iyi hizmet sunabilmek için web sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Web sitemizi kullanarak çerezleri kabul etmiş sayılırsınız.
WhatsApp Destek