Karşılaştırmalı Onkoloji: Köpek ve İnsan Mast Hücreli Neoplazmalarının Paradigmatik Örneği

Özet

İnsanlarda ilerlemiş mast hücre neoplazmları, prognozu kötü olan nadir malignitelerdendir. Klinik öncesi çalışması sayısı çok azdır ve mevcut tedavi seçenekleri kısıtlıdır. Köpeklerde ise MH neoplazmları en sık görülen kötü huylu cilt tümörleridir. Düşük dereceli neoplazmların aksine, yüksek dereceli MH hastalıklarının genellikle prognozu kötü ve yaşam süresi kısadır. Her iki türde de neoplastik MH’ler aktive KIT mutasyonlarını getirir; bu mutasyonların hastalığın evriminde etkili olduğu düşünülmektedir. Bu yüzden KIT’e karşı tirozin kinaz inhibitörleri geliştirilmiştir. Ne yazık ki öngörülemeyen ve çoğu zaman da geçici klinik sonuçlar elde edilmiştir. Bu durum, her iki tür için de klinik güçlük teşkil etmektedir. Dolayısıyla güncel çalışmaların odağında yeni ve iyileştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi bulunmaktadır.

Karşılaştırmalı onkolojinin bu çalışmalara faydası dokunabilir ve böylece teşhis, prognostikasyon ve özgün tedavilere dair insan ve köpek araştırmaları hızlandırılabilir. Bu makalede karşılaştırmalı onkoloji yaklaşımlarının güncel durumu ve MH neoplazmı alanına ilişkin perspektifler incelenmiştir.



1.Giriş

Mast hücre (MH) neoplazmları, çeşitli organ sistemlerinde neoplastik mast hücrelerin kontrol edilemeyen genişleme ve birikimiyle karakterize hematopoetik bozukluklardır. İnsanlarda sistemik mastositozdan (SM) en çok etkilenen organlar deri, kemik iliği, karaciğer ve dalaktır. İndolent seyirli ve agresif SM varyasyonları bulunur. İndolent varyasyonlar kutanöz mastositoz (KM) ve indolent seyreden SM’si (İSM) bulunan hastaları kapsar. İleri evre SM çeşitleri kendi içinde, agresif SM (ASM), mast hücre dışı klonal hematolojik bir hastalıkla beraber olan sistemik mastositoz (SM-AHN) ve MH lösemi (MHL) olarak ayrılır. MH sarkom (MHS) çok nadirdir, insanlarda lokalize formda ileri evre mastositoz olarak görülür. İSM’li hastalar için normal yaşam süresi ve mükemmel prognoz beklenir. İleri evre SM veya MHS hastaları için prognoz kötüdür, sağkalım süresi (SS) kısadır. Lim ve diğerlerinin çalışması, ASM’li hastaların medyan SS’sinin 41 ay, SM-AHN’lilerin 24 ay, MHS’si bulunan hastaların ise 2 ay olduğunu ortaya koymuştur.

Kutanöz mast hücre tümörleri (MHT), köpeklerin sisteminde sıklıkla tespit edilir ve kendi içlerinde az agresif ve daha agresif varyasyonlara ayrılır. Agresif MHT’ler bölgesel lenf nodlarını ve/veya iç organları da kapsayabilir. MHT’lerin köpeklerde en sık görülen malign cilt tümörleri olduğunun altının çizilmesi gerekir. Düşük histolojik dereceli MHT’lerin prognozu iyi-mükemmel arasındayken metastaz yapmış ve/veya yüksek dereceli köpek MHT’lerinin prognozu kötü, SS’si kısadır.

Köpeklere de insanlara da doğru teşhisin konulması ve hastanın indolent MH neoplazmı mı yoksa hastalığın ileri evre bir kategorisinde mi olduğunun tanımlanması çok önemlidir.

SM’nin patogenezi, hastalığın evriminin altında yatan moleküler mekanizmalar ve hastalık seyri son 10-20 yılda analiz edilmiştir. Her iki türde de neoplastik MH’ler hastalığın evriminde bir faktör olduğu düşünülen aktive KIT mutasyonları getirmiştir. Bu bağlamda bu ajanların hastalığı modifiye edebilecek ilaçlar olarak çalışabileceği umuduyla KIT’e yönelik tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) geliştirilmiştir. Ne yazık ki her iki tür için de klinik karşılıklar sıklıkla öngörülemez ve geçici olmuştur. Bu yüzden de KIT, günlük tatbikatta klinik zorluğunu korumaktadır. Yeni tedavi stratejileri geliştirebilmek amacıyla SM’nin patogenezinin moleküler yolunun sırrını çözmeye yönelik güncel girişimler yapılmaktadır.

Karşılaştırmalı onkoloji, insan ve hayvanlardaki spontan malignitelerin evrim ve seyrine etki eden patojenez ve biyokimyasal süreçlerin karşılaştırılabilir olduğu ve temel bilimler ve geçiş bilimlerinde bu benzerliklerden istifade edilebileceği varsayımından yola çıkan yeni bir alandır. Karşılaştırmalı onkoloji alanındaki pek çok proje bu varsayımı temel almaktadır. İnsan ve hayvan MH’leri, gelecek için potansiyel taşıyan bir örnek araştırma alanıdır. Bahsedildiği üzere, bu neoplazmlar KIT mutasyonları ve ilerlemiş evrelerdeki prognozlarının kötülüğü gibi pek çok bakımdan benzerlik göstermektedirler.

Karşılaştırmalı onkolojinin, insan ve hayvan MH araştırmalarının hızlandırılması ve teşhis, prognoz ve nihayetinde MH neoplazmlarının tedavisinin iyileştirilmesi anlamında faydalı olacağına dair umut bulunmaktadır. Fakat her iki tür için de ilerlemiş evrelerdeki MH hastalıklarının sınıflandırılması, prognozu ve tedavisi ile ilgili pek çok soru hala bakidir. Örneğin, insan MH neoplazmları için yakın zamanda belirlenmiş prognoz parametrelerinin ve teşhis kriterlerinin köpek sistemleri için de benzer ve  analog bir biçimde kullanılıp kullanılamayacağı araştırılması gereken bir konudur.

Bu makalede MH neoplazmları alanında karşılaştırmalı onkolojinin mevcut durumu incelenmektedir. MH neoplazmı olan hem insan hem de köpek hastaların teşhis, prognoz ve standart tedavisine ise özel olarak odaklanılmıştır.


2. MH Neoplazmlarının Sınıflandırılması ve Asgari Tanı Kriterleri

İnsanlarda SM için asgari tanı kriterleri belirlenmişken köpek MHT’leri için kabul edilmiş kriterler bulunmamaktadır. İnsan SM’sinin majör tanı kriteri kemik iliği ve diğer ekstra-kutanöz organlarda yoğun, multifokal MH infiltrasyonu ile ilgilidir. Minör tanı kriterlerinin içinde anormal (çoğunlukla iğsi hücreli) MH morfolojisi, CD25 ve/veya CD2 nin mast hücreleri tarafından anormal bir şekilde eksprese edilmeleri, (kodon 816) KIT mutasyonlarının aktive edilmesi ve serum triptaz düzeyinin yükselmiş olması (>20 ng/mL) bulunmaktadır. En az bir majör ve bir minör ya da üç minör kriterin varlığı SM tanısı konmasını olanaklı kılar. Bulunduğumuz noktada insan MH neoplazmlarında tanı parametresi olarak tutarlılığı kanıtlanmış hastalığa spesifik parametrelerin (neoplastik MH’lerde CD25’in anormal ekspresyonu ya da belirli KIT mutasyonları gibi), MHT’leri bulunan köpeklerde validasyonu için incelenmesinin gerekip gerekmediği bilinmemektedir. Buna ek olarak, MHT’si bulunan köpeklerde yükselmiş serum triptaz düzeyinin, insan MH neoplazmlarında olduğu gibi bir tanı ve takip parametresi olup olmadığı da bilinmemektedir. Bu belirteçlerin arasında tanı değeri taşıyanların olduğu ortaya konulur ise gelecekte bu parametrelerden köpekler için tanı kriteri olarak istifade edilmesi öne sürülebilir. Mevcut durumda köpek MHT’lerinin sınıflandırılmasında -gelecekteki karşılaştırmalı onkoloji çalışmalarına da sağlam bir temel teşkil edebilecek- morfolojik değerlendirmeler, histokimyasal çalışmalar (toluidine mavisi gibi) ve neoplastik MH’lerin immunohistokimyasal incelemesi gibi tanı araçları kullanılmaktadır.


(Şekil 1) İnsan ve köpek mast hücre neoplazmları.


1

A, İndolent sistemik mastositozu olan bir hastada deri tutulumu. B, Doberman pinscherda yayılmış kutanöz mastositoz lezyonları (Patnaik Şemasına göre 1. derece ve Kiupel Şemasına göre düşük derece). C ve D, İki farklı köpekte lokalize kutanöz mastositoz lezyonları. E, Kutanöz mastositoz lezyonda neoplastik mast hücrelerin KIT karşıtı antikor ile immunohistokimyasal tespiti. F, Agresif sistemik mastositozu bulunan insanda (triptaz boyama ile görselleştirilmiş) kemik iliği neoplastik mast hücre infiltrasyonu. G, Multipl kutanöz mastositozu olan bir köpekte KIT pozitif mast hücreleri. H, İlerlemiş mastositozlu bir insanın kemik iliğindeki KIT pozitif mast hücreler.


Büyütmeler: E, F: ×200; G, H: ×600 [Renkli şekil şu adresten görüntülenebilir: wileyonlinelibrary.co

Köpek MHT vakalarının çoğunluğunda MHT tanısı ince iğne aspirasyon sitolojisi ile konulmakta; MHT histolojisi ise primer tümör bölgesinin histolojik muayenesini gerektirmektedir. Özellikle indiferansiye MHT’lerde tanının doğrulanmasında immunohistokimya yöntemlerine başvurmak durumunda kalınabilmektedir. Köpek MHT’lerinde potansiyel tanı kriterleri ve bu kriterlerin insanlarda SM tanı kriterleri ile karşılaştırması Tablo 1’dedir.

Tablo 1: İnsan ve köpek mast hücre neoplazmlarında kanıtlanmış ve potansiyel tanı kriterleri



Belirteç/özellik:


Tanı kriteri olarak kullanıldığı alan:


İnsan SM


Köpek MHT


Tipik deri infiltrasyonu

a

a

MH infiltre histolojisi

+

+

Anormal MH morfolojisi

+

+

Bazal serum triptaz düzeyi

+


KIT mutasyonu

+

b


CD25 ve/veya CD2’nin MH’de eksprese edilmesi

+




CD30’un MH’de eksprese edilmesi

c


c



a. Tipik deri lezyonları ve pozitif Darier bulgusu, sistemik mastositoz durumlarında insan deri kutanöz mastositoz ve mastositoz için tanı kriteridir. Köpeklerde pozitif Darier bulgusu mast hücre tümörünün varlığının işaretçisi olabilir ancak her durumda MHT’nin sitoloji ve/veya histoloji ile teyidi zorunludur.

b. KIT mutasyonlarının varlığı (8, 9 ve 11. ekzonlar) mast hücre neoplazmını teyit edebilir ancak henüz hastalığa dair bir tanı kriteri olarak kabul edilmemiştir.
c. Neoplastik mast hücrede anormal eksprese edilmiş CD30 yeni ortaya çıkmış bir parametredir ve insanlardaki sistemik mastositoz için yeni bir kriter olma potansiyeli taşır. CD2, CD25 ya da CD30’un köpek mast hücre tümörlerinde tanı kriteri olarak kullanılıp kullanılamayacağı henüz bilinmemektedir. CD30’un en azından insanlarda yeni bir SM minör kriteri olacağı düşünülmektedir.


3. MC Neoplazmların Klinik ve Histolojik Prezentasyonu

Etkilenen organ sistemi/sistemlerine bağlı olarak insanlarda mastositoz KM, SM ve lokalize MHT’ler olarak gruplanır. DSÖ tarafından önerilen sınıflandırmada insanlarda KM ve SM’nin farklı alt varyantları da bulunur.

KM kütanöz lezyonların tipik özellikleriyle tanımlanır. Tanılayıcı deri histolojisi ve SM tanısını koymak için gereken kriterlerin olmaması yeterlidir.Pozitif Darier bulgusu hastanın KM’den muzdarip olduğu sonucunu destekler. Ancak, özdeş kütanöz lezyonlar SM’de de görülür. Bu yüzden yetişkinlerde lezyon deride mastositoz olarak tanımlanır ve yalnızca kemik iliği incelemesinden sonra kesin teşhis belirlenir (KM ya da SM). Kemik iliğinin neoplastik MH’lerle minimal infiltrasyonunun bile KM’de görülebilmesi önemli bir noktadır. Bu hastalarda iki minör SM kriteri (ve sıfır majör SM kriteri) bulunsa bile tanı KM olarak kalır. Ancak, üç minör kriter belgelendikten (ya da bir majör ve bir minör) sonra kesin tanı SM olur. Prognozun kötü olduğu SM varyantları (SM-AHN, ASM ve MHL) da ilerlemiş SM olarak kabul edilir. İlerlemiş SM’nin majör kriterleri SM kaynaklı organ hasarıdır (C-bulguları da olarak bilinir). Bu şekildeki C-bulguları belirgin ısrarcı sitopeni, yüksek karaciğer enzimleri ve asites, belirgin osteoliz (patalojik çatlaklar olabilir ya da olmayabilir) ya da malabsorbsiyon hipoalbuminemi ve kilo kaybı şeklindedir.


Tablo 2. DSÖ kriterlerine göre insanlarda mastositoz sınıflandırması

Varyant ve alt varyantlar

Kısaltma

Minimal Tanı Kriteri

Sistemik mastositoz

SM

Karşılanan kriterler: en az bir majör ve bir minör ya da en az üç minör SM kriteri.

(±kütanöz tutulum)

İndolent SM

İSM

Sıfır C-bulgusu <2 B‐bulgusu, sıfır AHN, Kİ incelemesinde MH <%20 

Kİ mastositoz

KİM

İSM’yle aynı ancak deri lezyonu yok

“Smouldering” SM

SSM

Sıfır C-bulgusu <2 ya da 3 B‐bulgusu, sıfır AHN, Kİ incelemesinde MH <%20 

Mast hücre dışı klonal hematolojik bir hastalıkla beraber olan sistemik mastositoz 

SM‐AHN

SM ve AHN kriterleri

Agresif SM

ASM

Bir ya da daha fazla C bulgusu ve  Kİ incelemesinde MH <%20 

Klasik ASM

ASM

Kİ incelemesinde MH <%5 

Transformasyonda ASM 

ASM‐t

Kİ incelemesinde MH %5-%19

MH lösemi

MHL

≥%20 Kİ incelemesinde MH 

Alösemik MHL


<10% periferik kanda MH 

Kronik MHL


Sıfır C-bulgusu

Akut MHL


Bir ya da daha fazla C-bulgusu

MH sarkom 

MHS

lokal agresif MH tümörü, SM kriterleri karşılanmaz

Ekstra kutanöz mastositoma


Lokalize iyi huylu MH tümörü, SM kriterleri karşılanmaz


“B Bulguları = Mast hücre kitlesinde artış varlığı ve organ disfonksiyonu

olmadan genetik defektin çeşitli miyeloid dizi hücrelerine de yayılması

B = “Borderline benign”

1. Kemik iliği biyopsisinde MH infiltrasyon oranının >%30 olması ve serum total

triptaz düzeyinin >200 ng/ml olması

2. Yağ hücre kaybı ile birlikte olan hipersellüler kemik iliği, sitopeni olmaksızın

veya MDS ve MDS’ye ait DSÖ ölçütleri olmadan hafif miyelodisplastik

değişiklikler

3. Organomegali: organ fonksiyonunu bozmayan ele gelen hepatomegali,

splenomegali veya lenfadenomegali (BT veya US’de >2 cm)


C Bulguları = Mast hücre infiltrasyonuna bağlı organ disfonksiyonuna ait

bulgular (olguların çoğunda biyopsi ile konfirme edilmelidir)

C = “Consider Cytoreduction”

1. Sitopeniler: Nötrofil <1000/μL, Hb <10 g/dL, veya trombosit <100000/μL

2. Asit ve karaciğer disfonksiyonuyla beraber hepatomegali

3. Hipersplenizme yol açan ele gelen splenomegali

4. Hipoalbuminemi ve kilo kaybı ile giden hepatomegali

5. Kemik lezyonları: patolojik fraktürlere yol açan büyük osteolitik alanlar ve/

veya ağır osteoporoz

6. Dokudaki neoplatik infiltrasyonun kesinlikle mast hücreleri tarafından

oluşturulduğu gösterilmiş hayatı tehdit eden diğer sistemlerdeki organopatiler”


(1) Source: https://www.thd.org.tr/thdData/Books/204/mastositoz.pdf


Veteriner onkolojide MH neoplazmların köpeklerde en sık görülen klinik prezentasyonu soliter kutanöz nodüldür. MHT’lerin çok heterojen görünümleri olabilir, her zaman pozitif Darier bulgusu bulunmaz ve MHT tanısı genellikle ince iğne aspirasyonuyla yapılan sitolojik muayeneyle konulur. Ancak, ince iğne biyopsisiyle sitoloji MHT’nin derecesinin belirlenmesinde yetersizdir. Bu yüzden hastalığın derecesinin bilinmesi ve MHT’nin köpeklerdeki davranışının öngörülebilmesi için lezyonun histolojik muayenesi gereklidir. Köpek MHT’lerinde tanıda önem taşıyan bir takım klinik, moleküler ve histopatolojik değişkenler bulunur. İlk derecelendirme sistemi Patnaik vd. tarafından oluşturulmuştur. Bu sınıflandırma sistemi köpeklerde kutanöz MHT’leri üç dereceye ayırır: derece 1 iyi diferansiye morfoloji, derece 2 orta seviyede diferansiye hücreler, derece 3 indiferansiye MHler. Bu sistem hastaların klinik sonlanımına denk düşse de sistemin uygulamada inter-araştırmacı varyasyonları yüzünden tutarsızlıklar gösterdiği görülmektedir. Bu sebeple Kiupel vd. tarafından iki kademeli bir histopatolojik dereceleme sistemi sunulmuştur. Burada amaç hastaların prognozunda Patnaik sisteminin iyileştirilmesidir. Bununla beraber Kiupel düşük derece MHT’leri bulunan köpeklerin %15-20’sinin metastatik hastalıkları olduğu gösterilmiştir. Bu durum, kutanöz MHT’lerde hala daha iyi tanı ve derecelendirme sistemlerine ihtiyaç duyulduğuna işaret etmektedir. Halihazırda pek çok kurumda Patnaik ve Kiupel tanı modellerinin ikisi de MHT’li köpeklerde kullanılmaktadır. Gelecekte köpek MHT’leri için laboratuvar ve moleküler parametreleri de içeren tanı ve derecelendirme sistemleri geliştirilebilir. KİT mutasyonları ve/veya yükselmiş triptaz seviyelerinin köpek MHT’lerde tanı bakımından önemi olup olmadığı bugün itibarıyla bilinmemektedir.



4. KIT Ekspresyonunun Tespiti ve KIT Mutasyon Durumunun Değerlendirilmesi

İnsanlarda KIT, normal ve neoplastik MH’lerin akım sitometrisi ile tespitinde yüzey belirteci (marker) olarak kullanılır. Ayrıca KIT ve triptaz, immünohistokimya ile SM’li hastaların kemik iliğinde neoplastik MH’lerin tespiti ve sayımı için kullanılır. SM’li yetişkin hastaların büyük çoğunluğunda aktivasyona yol açan KIT D816V mutasyonu tespit edilir.  KIT D816V SM’li yetişkin hastalarının çoğunluğunun periferik kan ve kemik iliğinde hassas polimeraz zincir reaksiyonu teknikleri ile tespit edilebilir. Bu sebeple KIT D816V yalnızca hastalık kriteri değildir, KIT D816V aynı zamanda SM şüphesi olan hastalarda periferik kan taramasında biyobelirteç olarak kullanılabilir. Fakat SM’li hastaların daha ufak bir alt grubunda farklı KIT mutasyonları (kodon 816 haricindeki) ya da hiçbir KIT mutasyonu bulunmaz. Bu hastalarda bazı durumlarda tüm KIT yapısının dizilimi tavsiye edilir. Ancak bu çalışmalar meşakkatlidir ve standart uygulama olarak düşünülmez.

Köpeklerde KIT için immünohistokimyasal boyama prognostik değer taşır zira farklı boyama paternleri MHT’de nüks etme ve sağkalım oranları ile korelasyon gösterir. İnsanların aksine MHT’li köpeklerde farklı KIT mutasyonları tespit edilebilmektedir. Bu yüzden KIT geninin daha detaylı değerlendirilmesi klinik fayda sağlayabilir. KIT geninin tam dizimi gündelik veterinerlik uygulamalarında standart değildir. Ancak, MHT’lerde klinik açıdan ilgili (aktivasyona yol açan) ve tekrarlayan (KIT’in ekzon 8, 9 ve 11) olduğu bilinen KIT mutasyonları için mümkün olduğu durumlarda sınırlı mutasyon paneli taraması yapılması tavsiye edilir.


5. MH Neoplazmları Olan Hastalarda Evreleme

İnsanlarda kemik iliği tutulumu dokümantasyonu, kemik iliği biyopsisi ile alınan örneklerin histomorfolojik ve immünohistokimyasal incelemelerinin ve kemik iliği aspirasyonu ile alınan örneklerin sitomorfolojik, akım sitometrik, sitogenetik ve moleküler incelemelerinin analiziyle gerçekleştirilir. Kemik iliği (ve diğer organlarda) MH’lerin tespiti ve sayımı için kullanılan standart immünohistokimyasal belirteçler KIT (CD117) ve triptazdır. Organopati/organomegalinin etiyolojisinin belirlenemediği ya da hastanın sarkom benzeri (MH sarkom) hastalığının olduğu durumlar haricinde, diğer organ sistemleri genellikle histolojik incelemeye tabi tutulmaz. Ancak tüm hastalarda karaciğer ve dalak büyüklüğü ultrason ya da bilgisayarlı tomografi ile tespit edilir. Buna ek olarak ilgili lenf nodlarının büyüdüğü durumlarda boyutları ultrason ya da bilgisayarlı tomografi ile ölçülür. Tüm SM vakalarında kemik tutulumu ve osteopeni/osteoporoz mutlaka kemik dansitometrisi ile belirlenmelidir. Osteopeni, SM’li insanlarda sıklıkla tespit edilmektedir ve doğru tedavi uygulanmazsa gidişat hastaların çoğunda osteoporoza evrilmektedir; bu durum patolojik kırıklarla daha komplike hale gelebilmektedir. Osteopeni/osteoporoz SM’nin tüm tip ve varyantlarında görülebilir. Büyük osteolitik alanlar ise SM’de nadiren ve sadece ilerlemiş MH hastalığı olan kişilerde görülür. İlerlemiş SM’de ve fokal lezyon kuşkusu olan vakalarda genellikle tüm kemiklerin röntgeninin çekilmesi tavsiye edilir. Son olarak, tüm hastalarda deri, ayrıntılı muayene ile (mümkünse fotoğraflanarak) incelenir.

Köpeklerin sistemlerinde klinik evreleme diferansiyel sayım, serum biyokimyası ve primer organ bölgesi ve ikincil (kutanöz ya da ekstra kutanöz ya da metastatik) lezyonların sitolojik ya da histolojik ve imünohistokimyasal analizini içerir. Normal boyutta olsa bile bölgesel lenf nodlarının ince iğne aspirasyon biyopsileri, abdominal ultrason (sonografik görünümden bağımsız olarak karaciğer ve dalağın ince iğne aspirasyonu yapılabilir ya da yapılmayabilir) ve göğüs radyografisi genellikle uygulanan prosedürlerdir. Köpeklerde MHT’ler çoğunlukla ilk bölgesel lenf nodlarına sonra dalağa ve karaciğere ve en son diğer iç organlara yayılır, ancak akciğer tutulumu nadir görülür. Kan sayımında majör anomaliler ve/veya iç organ tutulumu olması durumunda sitoloji (Kİ analizinde) ve histolojinin (morfoloji ve imünohistokimyasal incelemeler) de dahil olduğu Kİ incelemesi önerilir. MHT’si olan köpeklerde detaylı Kİ incelemesinin klinik anlamda faydası çoğu zaman olmaz MHT çünkü vakalarının büyük bir kısmı lokalize olmuş, soliter, düşük-orta derecede tümörlerle gelir ve ilik kompartmanında tutulma göstermez. Negatif tanı endeksi ve sistemik hastalığı olan ya da rutin kan sayımında kan diskrazisi görülen hastalarda Kİ incelemesinin evreleme sistemi ve tedavi yöntemini geliştirebilir mi sorusu gelecekteki araştırmalarda cevaplanabilecektir. İlginçtir ki, SM’li insanlardan farklı olarak MHT’si olan köpeklerde osteopeni/osteoporoz ya da osteoliz görülmemektedir. İmünohistokimyasal markerlar (örn. CD25), KIT mutasyonları ve diğer moleküler markerlar gibi ek parametreler insan sistemlerinde MH neoplazmlarının tanı ve prognoz süreçlerinde faydalı olurken mevcut durumda köpekler için kullanılmamaktadır. Bu parametrelerin MHT’si olan köpekler için tanıda (primer tümör bölgesi), derecelendirmede (primer tümör ve tutulum olan diğer organlar), evreleme (Kİ, kan ve/ya diğer organların tetkiki) ve/ya köpek MHT’lerinin prognoz saptamasında yararlı olup olmadığı gelecekteki çalışmalarda belirlenecektir.


6. Takip Sürecinde Triptaz ve Diğer Hastalık Parametreleri

İnsan sistemlerinde bazal serum triptaz seviyeleri SM’li hastaların takibinde sık kullanılan sağlam bir parametredir. Özellikle de neredeyse sadece MH’lerde üretilip saklanan ve dinlenim durumda olan MH’lerden konstitütif olarak salgılanan bir serin proteazı olan triptaz böyle bir parametredir. Bu sebeple, bazal serum triptaz seviyesi sağlıklı bireylerde (normal fizyolojik referans değeri: 1‐15 ng/mL) ve mastositozu olan hastalardaki  toplam MH vücut yükünü yansıtır. KM’si olan hastalarda bu durumun aksi görülür; bu hastaların bazal serum triptaz seviyeleri genellikle normal aralıktadır, net olarak yüksek triptaz seviyeleri (>20 ng/mL) SM’li hastalarda neredeyse her zaman görülür bu sebeple de SM’nin minör tanı kriterlerinden biri olarak kabul edilir. Buna ek olarak, triptaz seviyeleri SM de önemli bir takip parametresidir. Benzer şekilde, ISM’li hastalarda triptaz seviyeleri stabilken istikrarlı olarak yükselen bazal serum triptaz seviyeleri ilerlemiş SM ve/ya hastalık progresyonunun indikatörüdür. Etkili tedaviye genellikle serum triptaz seviyelerinin düşüşü eşlik eder.

Ayrıca, kan sayımı ve alkalen fosfataz seviyeleri gibi (diğer) serum kimya parametreleri SM’li insanlarda takip süreçlerinde kullanılır. İlaveten, karaciğer ve dalak boyutu (ultrason), lenf nodları ve kemik dansitometresi (T skoru) SM’li hastaların takibinde rutin olarak ölçülür.

Köpeklerde MHT’li hastaların takibinde özellikle MHT’lerin inisyal lokasyonlarının ve bölgesel lenf nodlarının fiziksel muayenesi, kan sayımı ve serum kimya parametrelerinin belirlenmesi ve karın ultrasonu standart olarak kullanılan yöntemlerdir. Halihazırda MHT’li köpeklerin takibinde kullanılabilecek MH-spesifik serum ya da plazma markerları bulunmamaktadır. MH’lere dair serolojik takip parametrelerinin (serum triptaz gibi),  köpeklerde MHTlerin seyrini belirlemekte ve geleneksel ya da yeni tedavilere verilen cevapların değerlendirilmesinde faydalı olup olmayacağı gelecekte yapılacak çalışmalarla ortaya çıkacaktır.


6.1. İlerlemiş SM’nin Tedavisi ve Antineoplastik İlaçların Seçimi

İlerlemiş ve yavaş seyreden MH neoplazmlı insanlarda interferon-alfa (IFN-A) ve cladribine (2CdA) ilk basamak tedavi seçenekleri olarak görülür; yanıt oranları %10-30 arasındadır. Hızlı ilerleyen ASM ve MHL’de daha yoğun tedavi gerekmektedir. Fit ve şartları karşılayan hastalarda genellikle sitozin arabinosit (ARA-S) eşliğinde fludarabin ya da 2CdA içeren polikemoterapi önerilir. Kafi derecede yanıt alındığı takdirde (net sitoredüksiyon), hematopoetik kök hücre nakli (KHN) değerlendirilmelidir. Sağlık durumları iyi olmayan hastalarda 2CdA veya hidroksiüre hafifletici ilaç olarak kullanılabilir. Daha güncel bir yaklaşım da doğrudan KIT D816V’yi hedef alan ilaçların kullanılmasıdır. Yakın zamanda midostaurin, MHL de dahil olmak üzere ilerlemiş SM’li hastalarda hastalık modifiye edici majör aktivite sağlayan bir ilaç olarak tanımlanmıştır. Midostaurin ayrıca ilerlemiş SM’li hastaların KHN öncesinde tümör yükünün sitoredüksiyonunda fayda sağlamaktadır. MH sarkomu olan hastalarda önerilen tedavi MHL’ye benzerdir çünkü bu hastaların çoğunluğunda hastalık birkaç hafta veya ay içinde ASM veya MHL’ye dönüşür. MH sarkomu olan hastalarda kemoterapinin yanı sıra radyoterapi de uygulanabilir. Ancak, MH sarkom hastalarının çok büyük bir kısmı yoğun tedaviye rağmen kısa süre içinde ölürler.

MHT’leri rezektabl olan ve uzak metastazı olmayan köpeklerde, özellikle soliter birinci derece MHT’ler için ilk basamak tedavi ameliyattır. Tamamlanmamış rezeksiyonlarda (örn. dirty margins) mümkün olduğu anda tekrar eksizyon tavsiye edilir. Yeniden eksizyon diffüz infiltrasyon ya da tümör ekspansiyonu yüzünden yapılamıyorsa ameliyat sonrası radyasyon tedavisi gerekir; yüksek dereceli ve/ya metastatik MHT’lerde radyasyon genellikle sistemik antineoplastik tedavilerle kombine edilir. Köpeklerde yüksek dereceli metastatik veya rezektabl olmayan MHT’lerde ilk basamak tedavi çoğunlukla mastinib (AB), toceranib (ABD, AB) veya imatinib (Japonya) kullanılan TKİ tedavisi ya da sitoredüktif kemoterapötik ilaçlar (örn., vinblastine, lomustine; çoğunlukla steroid kombinasyonuyla) şeklindedir. Yakın dönemde toceranibin rasyasyon tedavisiyle kombinasyonunun - yüksek derece MHT’ler de dahil olmak üzere, MHT’si olan köpeklerde etkili bir antineoplastik tedavi yaklaşımı olduğu ifade edilmektedir. Primer veya sekonder direnç durumlarında alternatif sitoredüktif ilaçlar veya TKİ kombinasyonları içeren farklı kemoterapi protokolleri önerilir. Ancak, remisyon başarılsa da yanıtlar çoğunlukla kısa dönemlidir. İnsan ve köpek sistemlerinde ilerlemiş SM’ye yönelik girişimsel tedavi yaklaşımlarının özeti Tablo 4’te verilmiştir.


Tablo 4

İnsan ve köpeklerde ilerlemiş MH neoplazmlarına yönelik standart girişimsel tedaviler


İlaç/tedavi

İlaç/tedavi gelişim fazı ve endikasyonları



İnsanlar

Köpekler

İmatinib

D816V KIT mutasyonu ya da KIT mutasyonu durumu belirsizliği olmayan hastalarda agresif SM için onaylanmış tedavi.

İlerlemiş  MH tümörlerinin tedavisinde endikasyon dışı uygulama olarak Japonya’da kullanılıyor.

Cladribine (2CdA)

Yetim ilaç onaylı

Bilinmiyor

Midostaurin

İlerlemiş vakalarda (ASM ve MHL de dahil) onaylanmış tedavi

Bilinmiyor

Toceranib

-

Rezektabl olmayan, Patnaik derecelendirme sisteminde 2/3 olan MHT’leri olan köpeklerde onaylanmış tedavi. (European Medicines Agency ve FDA tarafından)

Masitinib

İlerlemiş SM’de. KIT D816V yok +/− ciddi mediator semptomları 

Rezektabl olmayan, Patnaik derecelendirme sisteminde 2/3 ve KIT mutasyonu olan MHT’lerde onaylanmış. (European Medicines Agency tarafından)

Polikemoterapi

Akut myeloid lösemidekine benzer kemoterapi

Vinblastine/Prednisolone; CCNU/CEENU (lomustine)/Prednisolone, TKİ kombinasyonuyla da uygulanır

Hematopoetik kök hücre nakli

ASM-t ve MHL’de debulking ameliyatı sonrası genç ve fit hastalarda standart tedavi

Günlük uygulamalar dahilinde olanaklı değil


H1 ve H2 reseptör blokerleriyle eşlik eden tedavilerin uygulanması hastalarda mediatör-kaynaklı yan etkilerin önlenmesi için önerilir. Proton pompa inhibitörlerinin kullanımının köpeklerde MHT hastalarının semptomatik tedavisinin etkinliğini SM’li insanlardaki gibi iyileştirip iyileştirmediği gelecekte yapılacak klinik deneylerde ortaya çıkarılabilecektir.


6.2. Sonuç ve gelecek perspektifi

Karşılaştırmalı onkoloji çeşitli tümör modellerinde yeni tanı ve tedavilerin gelişimini destekleyici yakın zamanda ortaya çıkmış bir disiplindir. Bu raporda öne çıkarılan insan ve köpek MH neoplazmlarının karşılaştırmalı araştırması bu sürecin bir örneğidir. Her iki türde için indolent ve agresif hastalık varyantları tespit edilmiştir ve her iki türde ilerlemiş MH neoplazmları çoğunlukla sitoredüktif ilaçlar ve KIT hedefli TKİ’yle tedavi edilmektedir. Ancak, yine her iki tür için de tanı kriterleri ve prognoz modellerinin geliştirilmesine ve daha iyi (küratif) ilaç tedavilerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bizim inancımız karşılaştırmalı onkolojinin bu gelişmeleri destekleyebileceği yönündedir. Benzer şekilde, köpeklerde MHT’lerin görece daha yüksek görülme sıklığı hesaba katıldığında çeşitli ilaç ve ilaç kombinasyonlarının uygulandığı farklı in vivo çalışmalar yüksek dereceli ve/ya metastatik MHT’li köpekler için ilerlemiş SM’li insanlara nazaran daha olanaklı olabilir. Öte yandan, insan sistemleri için geliştirilmiş KIT mutasyonu durumu; CD2, CD25 ve/ya CD30 gibi yüzey belirteçlerinin anormal ekspresyonları veya serum triptal seviyeleri gibi SM kriterleri olarak geliştirilmiş tanı ve prognoz parametrelerinin köpek MHT’lerinde tanı ve/ya prognoz bakımından değer taşıyıp taşımadığı test edilmelidir. Karşılaştırmalı çalışmaların MH neoplazmları olan köpek ve insan hastaların prognoz ve tedavisinin geliştirilmesine katkısı gelecekte yapılacak incelemelerle ortaya çıkarılacaktır. Bahsedilen karşılaştırmalı stratejiler (beşeri)  tıp  ve veterinerlik arasında interdisipliner diyaloglar gerektirmektedir.


SOSYAL MEDYA

ADA VETERİNER ONKOLOJİ KLİNİĞİ
Levent Mah. Sülün Sokak No: 14 1. Levent - Beşiktaş - İstanbul / TÜRKİYE
0212 324 67 32 - info@veterineronkoloji.com

Bu site Neta Website altyapısı ile hazırlanmıştır.
Daha iyi hizmet sunabilmek için web sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Web sitemizi kullanarak çerezleri kabul etmiş sayılırsınız.
WhatsApp Destek